他汀类药物防治帕金森病的研究进展

乔靓，闫俊强,2*，刘安然，黄家瑞

(河南科技大学临床医学院·第一附属医院：1神经内科，2神经疾病研究所，洛阳 471003)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是第二大老年进展性神经退行性疾病，发病率与年龄、性别、遗传、种族和地理等因素有关[1]。PD的主要运动症状(motor symptoms，MS)表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常；非运动症状(non-motor symptoms，NMS)表现为情绪及精神改变、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍和认知功能下降[2,3]。NMS在PD极早期即可出现，在PD晚期会严重影响患者生活质量[4,5]。目前PD的主要治疗方法包括药物治疗、脑深部电刺激治疗、经颅磁刺激治疗及干细胞治疗。这些方法可在一定程度上缓解患者的症状，但均无法从病因角度有效控制病情发展。

越来越多的研究表明，他汀类药物可通过抗炎、抗氧化应激、减少α-突触核蛋白聚集、调节神经因子等机制保护PD患者的神经系统，并且可以降低PD的发病风险，这些发现将有助于突破PD的治疗瓶颈。本文将对他汀类药物在PD中的研究进展作一综述。

1 PD的发病机制

PD的发病受环境因素和易感基因的共同作用，此外，线粒体功能障碍、神经炎症、氧化应激、兴奋性毒性损伤、免疫异常、凋亡与自噬等都有可能与其发病相关[6]。PD是一种变性疾病[7]，随着患者年龄增长引起的线粒体功能障碍可导致多巴胺(dopamine，DA)神经细胞丢失和中脑神经胶质细胞极化[8]。损伤的神经细胞能持续激活小胶质细胞，导致促炎因子大量激活，产生氧化应激反应[9]。大量的神经细胞损伤使中枢神经系统的动态平衡被打破，发生细胞凋亡与自噬障碍。PD具有一定的家族遗传性，在PD的发生发展中，表观遗传修饰、环境因素与遗传突变起着至关重要的作用[10]。目前观点认为，肠道因素也可能与PD有关。在PD前驱期，肠道内错误折叠的α-突触核蛋白可能通过迷走神经经脑-肠轴向中枢传播，从而引起DA神经元损伤[11,12]。

2 他汀类药物

他汀类药物是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A(hydroxymethyl glutaric acid acyl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，包括内酯环型与开环羟基酸型，前者亲脂性较强可透过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，而后者亲水性较强不能透过BBB。大脑中的胆固醇主要由神经细胞自身合成，外周合成的胆固醇不能直接通过BBB。神经细胞自身合成的内源性胆固醇参与神经细胞存活、神经细胞发育、神经修复和星形胶质细胞增生等过程，在神经发育相关信号通路中起重要作用。内酯环型他汀类药物可以通过竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶的方式来阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径。

3 他汀类药物在PD中的机制

研究表明，他汀类药物有可能降低PD的发病率或延缓病情进展。胆固醇水平与PD的发生相关，有研究表明男性的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高可降低PD发生风险[13]。而血浆24-OH-胆固醇水平与PD发生率呈负相关[14]。高胆固醇既可以保护溶酶体膜发挥正向作用，也可促进α-突触核蛋白聚集起负向作用[15]。早期研究认为他汀类药物会降低细胞胆固醇和类异戊二烯辅酶Q的活性，从而增加PD发生风险；但目前研究发现，长期使用他汀类药物人群的PD发病率有所下降[16]。在基础实验中发现，使用他汀类药物可抑制α-突触核蛋白的聚集，改善PD模型动物的运动障碍[17]。这些研究结果均表明，他汀类药物的神经保护作用与降低胆固醇过程无关。

3.1 炎症调节

炎症和氧化应激是造成PD中多巴胺能神经元变性的重要原因，细胞因子在急、慢性炎症过程中均可损伤神经细胞[18]。他汀类药物具有强大的抗炎作用，属于内酯环型的辛伐他汀可通过抑制促炎因子和减少小胶质细胞激活，起到保护纹状体DA神经元的作用。此外，辛伐他汀还可以通过阻断甲丙戊酸途径，减少小胶质细胞释放诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，进而延迟PD进展[19]。开环羟基酸型的瑞舒伐他汀以剂量依赖性方式降低一氧化氮(nitric oxide，NO)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)产生，弱化炎症反应的影响[20]。

3.2 抗氧化作用

他汀类药物可通过上调抗氧化机制起到抗炎、调节线粒体、调节凋亡等神经保护作用。我们的研究显示，辛伐他汀通过细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路抑制氧化应激，从而增加PD细胞模型的抗氧化应激能力[21]。加入他汀类药物后，过氧化物酶增殖物激活受体-α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α)被激活。PPAR-α可调节线粒体的数量及形态，参与炎症和氧化应激过程，从而抑制凋亡，这对预防或延缓PD的发生具有重要的作用[22]。甲丙戊酸作为间接途径的一部分，通过增强PPAR-α天然配体的敏感性，从而起到神经保护作用[23]。辛伐他汀可通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径活化，增强抗氧化蛋白表达来减少氧化应激[24]。

3.3 降低α-突触核蛋白

在降低α-突触核蛋白聚集方面，他汀类药物具有多重作用：抑制异常α-突触核蛋白的聚集[15]；抑制畸形的α-突触核蛋白介导的神经胶质细胞活化；抑制活化的神经胶质细胞释放促炎因子；抑制α-突触核蛋白进一步向嗅球、黑质、中缝核、蓝斑、皮质等部位侵袭。在SH-SY5Y细胞中，他汀类药物通过调节自噬，降低α-突触核蛋白的聚集[25]。

3.4 调节适应性免疫

在调节适应性免疫方面，PD存在固有免疫和适应性免疫系统的激活，避免中枢神经系统(central nervous system，CNS)和外周神经系统免疫信号被破坏。使用他汀类药物可通过调节适应性免疫因子和T细胞之间的平衡来减轻神经毒性炎症，从而增强体内的适应性免疫[26]。

3.5 调节神经营养因子

他汀类药物可通过上调生长因子的表达起到神经保护作用。辛伐他汀能通过调节脑源性神经营养因子的释放来激活细胞外信号激酶的表达，从而延缓脂多糖诱导的PD模型大鼠的DA神经元变性[27]。此外，他汀类药物还可促进脑损伤后的神经元恢复和突触生成。

3.6 调节DA受体

他汀类药物可调节DA受体以预防PD进展。研究表明，他汀类药物可通过多种作用来调节DA受体：通过调控胆固醇调节元件结合蛋白-1(sterol-regulatory element binding protein-1，SPEBP-1)途径下游来诱导神经突触向外生长；通过增加突触前DA能生物标志物囊泡单胺转运蛋白-2、突触小泡糖蛋白2A、2C和突触结合蛋白-3水平来诱导DA细胞生长、增加DA运输能力及突触前蛋白的表达[28]。研究表明，使用辛伐他汀可显著防止3H多巴胺摄取，降低神经突损伤及α-突触核蛋白沉积[29]。

4 他汀类药物在PD中的临床应用

在临床研究方面，他汀类药物与PD存在剂量/时间-反应关系。服用他汀药物1年内可增加PD风险，相反，短期内高强度使用他汀类药物对PD具有神经保护作用[30]。另有研究表明，长期服用他汀类药物对PD的发病并无明显影响[31,32]。但我们的Meta分析显示，持续使用他汀类药物10～15年可降低PD风险，其中阿托伐他汀对PD的治疗有正性作用[33]。研究表明，性别和年龄均与PD发病风险存在相关性，在女性和≥60岁人群中，他汀类药物对PD起保护性作用[34]。种族对他汀类药物对PD的保护效果有影响，但国内并没有相关文献报道，我国在此方面的研究还须跟进[33]。

5 总结

近些年来，尽管在PD的诊断方面有了明显的进展，但在PD早期诊断中还没有发现明确的生物标志物。因此，探索检测PD早期的可靠生物标志物尤为重要。目前，PD的治疗主要为对症治疗或延缓病情进展，仍没有有效的手段能够阻止或逆转神经退行性病变的进程。他汀类药物作为神经保护药物，可通过不同的机制预防神经退行性疾病的发展，降低PD发病率。对于他汀类药物的研究有望打破PD早期诊断及治疗方面的瓶颈，为PD患者带来福音。