扶正祛风方治疗特发性膜性肾病的临床观察

2020-12-07蔡倩王志英郭晓媛谢璇白东海王暴魁

世界中医药 2020年21期

蔡倩王志英郭晓媛谢璇白东海王暴魁

摘要目的：探讨扶正祛风方治疗特发性膜性肾病疗效。方法：选取2017年4月至2019年1月北京中医药大学东方医院收治的特发性膜性肾病患者86例进行回顾性分析，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组43例，对照组常规西医治疗，观察组加扶正祛风方，均治疗6个月，观察2组患者治疗前、完成治疗后肾功能、血脂、凝血功能、免疫功能、氧化应激变化并比临床疗效。结果：1）治疗后2组患者24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血管性血友病因子（vWF）、E-选择素（CD62E）、血小板计数（PLT）、CD8+较治疗前下降，白蛋白（ALB）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前升高（P<0.05），且观察组优于对照组（P>0.05），而2组患者治疗后血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）比较差异无统计学意义（P>0.05）。2）观察组临床控制率、总有效率为37.21%、88.37%，高于对照组的20.93%、74.42%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：扶正祛风方可抑制尿蛋白形成，改善肾脏微循环，提高免疫功能，从而提高特发性膜性肾病疗效。

关键词扶正祛风方;特发性膜性肾病;肾功能;24 h尿蛋白;氧化应激;凝血功能;免疫功能;疗效

Abstract Objective：To explore the efficacy of Fuzheng Qufeng Formula in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods：A total of 86 patients with idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into control group（n=43）and observation group（n=43）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with Fuzheng Qufeng Formula for 6 months.The changes of renal function，blood lipid，blood coagulation，immune function and oxidative stress were observed and compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）After treatment，24-hour urinary protein quantity（24 h-UTP），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），von Willebrand factor（vWF），E-selectin（CD62E），platelet count（PLT）and CD8+ decreased in both groups.Albumin（ALB），superoxide dismutase（SOD），propylene glycol（MDA），prothrombin time（PT），thrombin time（TT），CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment，and the observation group was superior to the control group（P> 0.05）.There was no significant difference in serum creatinine（Scr）and urea nitrogen（BUN）between the 2 groups after treatment.2）The clinical control rate and total effective rate in the observation group were 37.21% and 88.37%，which were significantly higher than those in the control group（20.93% and 74.42%）.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Fuzheng Qufeng Formula can inhibit the formation of urinary protein，improve renal microcirculation and immune function，so as to improve the curative effect of idiopathic membranous nephropathy.

Keywords Fuzheng Qufeng Formula; Idiopathic membranous nephropathy; Renal function; 24-hour urinary protein; Oxidative stress; Coagulation function; Immune function; Therapeutic effect

中图分类号：R256.5;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.018

特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是腎病综合征最常见病理类型之一，特征性病理改变为弥漫性肾小球基底膜增厚伴上皮下免疫复合物沉积，病因未明的膜性肾病称为IMN。IMN好发于40～50岁男性[1]，其确切发病机制不明确，主要是足细胞上致病抗原和循环抗体结合形成原位免疫复合物，免疫复合物形成通过补体激活，导致膜攻击复合物产生，引起一系列炎性反应因子激活最终导致肾小球滤过屏障及肾小管间质损伤，产生蛋白尿。IMN发病隐匿，往往体检中发现，10%～20%患者表现为无症状性蛋白尿，70%～80%患者发病时就表现为肾病综合征，部分患者伴有高血压、镜下血尿[2]。治疗主要包括免疫治疗和非免疫治疗，如合理饮食，控制高血压，使用糖皮质激素、烷化剂减少蛋白尿，减少并发症，减轻药物不良反应，长期保护肾功能，延缓肾功能恶化。但疗效甚微，难以改善病情进展[3]。而中医辨证论治、整体观念，可多靶点和依据个体化治疗，根据水肿、大量蛋白尿将此病归属为水肿范畴，为本虚标实证，本为脾虚则精微敷布失常，固摄不能，肾虚则封藏失用，精微外漏，发为蛋白尿。标为水湿、湿热、瘀血等邪气侵袭肾脏，又风为百病之长，风邪致病迅速，变化多端，风性开泄，致使水湿气化，精微不固，出现水肿、蛋白尿[4]。在治疗上宜扶正祛风化湿。本次研究采用扶正祛风方治疗IMN取得较好结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年4月至2019年1月北京中医药大学东方医院收治的特发性膜性肾病患者86例进行回顾性分析，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组43例，对照组中男27例，女16例，平均年龄（47.24±3.13）岁、平均病程（3.34±1.34）年、平均尿蛋白（4.22±0.45）g/24 h、平均中医症状积分（23.42±2.45）分、伴随症状构成：高血压35例，血尿32例，低蛋白27例，高脂血症20例。观察组中男28例，女15例，平均年龄（47.22±3.12）岁、平均病程（3.32±1.32）年、平均尿蛋白（4.21±0.43）g/24 h、平均中医症状积分（23.41±2.43）分、伴随症状构成：高血压36例，血尿33例，低蛋白28例，高脂血症21例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本方案经医院伦理委员会审核批准实施（伦理审批号：2017年第5号）。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《肾脏病学》制定标准[5]，即病理检查经电镜、免疫荧光明确。免疫荧光主要以IgG4和补体C3呈颗粒状，高强度沿肾小球毛细血管壁沉积。电镜为Ⅱ-Ⅲ期，Ⅱ期为肾小球上皮细胞大量沉积电子致密物，GBM存在钉突状增生，伴足细胞突弥漫融合;Ⅲ期为GBM内大量电子致密物沉积，周围大量增生和系膜质增生，伴足细胞足突弥漫融合。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[6]进行，辨证为水肿，证型为脾肾气虚证。主症为腰棘酸痛，神疲乏力，伴水肿，尿频或夜尿多，纳少或腹胀;次症为大便溏稀，舌质淡红，苔薄白，脉细。

1.3 纳入标准 1）性别不限，年龄40～50岁;2）符合以上诊断标准，病史资料完整;3）曾服用激素或免疫抑制药物史，已停药6个月以上;4）均签署知情同意书，有良好依从性，存在严重高血压、冠心病、感染、电解质紊乱等已得到有效控制者;5）无肾功能损害者。

1.4 排除标准 1）合并血栓栓塞、脑、心脏等原发性疾病者;2）迅速进展性膜性肾病以及伴有IgA肾病的膜性肾病;3）继发性因素如乙肝、肿瘤、系统性红斑狼疮等造成者;4）妊娠或哺乳期妇女，过敏体质不能配合调查问卷，精神障碍者。

1.5 脱落与剔除标准 1）随访中资料缺项>20%;2）治疗期间病情不稳定需使用免疫抑制剂或增加剂量者;3）中途自行停药或另服其他药物者。

1.6 治疗方法对照组常规西医治疗，嘱低盐（<3 g/d）、低脂（植物油为主）、高蛋白饮食，保证每日蛋白在0.8～1 g/（kg·d），服药期间忌食辛辣刺激生冷食物以及海鲜、烧烤类食物，避免感染、劳累等加重病情。并予降压、降脂、利尿消肿、控制感染等治疗。观察组在对照组基础上加用扶正祛风方，药物组成为生黄芪30 g、穿山龙20 g、牛膝15 g，另随症加减，水肿明显加车前子、泽泻各15 g;腰痛明显加桑寄生、杜仲各15 g;血压高加夏枯草、钩藤、石决明各10 g;呕吐纳呆加苏叶、藿香各15 g;肾阴虚加杜仲、枸杞各10 g;睡眠欠佳加合欢皮、酸枣仁、茯神各10 g;血瘀加三棱、莪术、丹参各15 g;镜下血尿加生地榆、白茅根各10 g;水湿加苍术、猪苓各10 g，以上药物水煎煮，取汁300 mL，每日1剂，早晚各1次，2组患者均连续治疗6个月。

1.7 观察指标 1）观察2组患者治疗前、完成治疗后24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、白蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）变化并比较。2）观察2组患者治疗前、完成治疗后氧化应激指标变化并比较。3）观察2组患者治疗前、完成治疗后凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、血小板计数（PLT）变化并比较。4）观察2组患者治疗前、完成治疗后免疫功能CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化并比较。

1.8 疗效判定标准以24 h尿蛋白定量减少为标准，临床控制为24 h尿蛋白定量恢复正常;显效为24 h尿蛋白定量减少≥40%;有效为24 h尿蛋白定量减少<40%;无效为24 h尿蛋白定量无减少或增加[8]。

1.9 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，用t检验;计数资料用例（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肾功能、血脂比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2組患者24 h-UTP、TC、TG较治疗前比较均显著下降，ALB较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组优于对照组（P>0.05），而2组患者治疗前、完成治疗后Scr、BUN比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者氧化应激指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者CD62E、vWF较治疗前显著下降，SOD、MDA较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者凝血功能指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者PLT较治疗前显著下降，TT、PT较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者免疫功能指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者CD8+较治疗前显著下降，CD4+、CD4+/CD8+显著升高（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者疗效比较观察组临床控制率、总有效率为37.21%、88.37%，显著高于对照组的20.93%、74.42%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

IMN目前多数报道认为其发病是免疫球蛋白G和肾小球足细胞基底膜抗原结合，形成免疫复合物沉积在肾小球基底膜上皮细胞下，导致肾小球基底膜弥漫性增厚，足细胞损伤脱落，导致肾小球滤过屏障破坏，引起蛋白尿，另外IMN体内凝血功能紊乱，患者体内呈高凝状态，患者容易形成血栓并发症[9]。故在治疗上宜减轻蛋白尿，改善肾脏血液微循环。

扶正祛风方由生黄芪、牛膝、穿山龙组成，生黄芪性甘温，具有补气健脾、利尿消肿、益卫固表作用，IMN临床有疲乏无力、水肿等症状，生黄芪可减轻以上症状[10]。现代药理学认为，生黄芪有双向免疫调节作用，可减少肾小球免疫损伤，保护肾小球滤过屏障，也能扩张血管改善微循环，减轻脂质沉积清除过氧化物酶促进基底膜修复[11]。有报道称，生黄芪能保护足细胞完整性，保护肾小球滤过屏障，减少蛋白尿产生，降低血脂和抗血小板聚集，能改善血流动力学[12]。穿山龙味苦，微寒，归肺肝经，具有祛风湿、舒筋活络作用[13]，现代药理学认为，该药物主要成分为甾体皂苷类，能抑制细胞和体液免疫，增强吞噬细胞吞噬作用，抑制炎性递质释放，发挥抗炎、抗过敏和免疫调节作用[14]。有研究指出，穿山龙性纯厚，力专攻捷能祛风除湿，且有补虚作用，能守能走，能补能通，补中有走，走中带补，能补虚通络，消除蛋白尿和水肿[15]。牛膝味苦，性甘酸，归肝肾经，具有活血通经、补益肝肾、强筋健骨、利水通淋、引火下行。现代药理学认为，牛膝中甾酮、多糖能免疫抑制，牛膝多糖对T细胞、自然杀伤细胞有活性诱导免疫因子高表达，提高机体免疫力[16]。且该药能改善血液微循环，降低血栓形成风险性。虽然该方药物少，但诸药相辅相成，井然有序。生黄芪补气健脾、大补脾胃之气，减少精微外漏。而IMN存在高凝状态，风邪侵入血脉能阻滞血流通畅，轻滞血，重则瘀，配伍牛膝能活血化瘀，补益之效能气旺血行，瘀去络通;又穿山龙祛风除湿，能补能通，能守能走，祛除肾脏之风邪。全方扶正祛风并重，兼活血化瘀、清利湿热，改善气血循环，不伤正且无“闭门留寇”之嫌[17]。

SOD是酶抗氧化系统成员，是生物体内重要的抗氧化酶之一，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质，其高低和炎性反应、肿瘤、衰老和血液系统疾病等关系密切，在维持机体正常生理代谢过程中发挥重要作用[18]。MDA是自由基作用于细胞膜脂质，发生过氧化反应终产物，其产生能加剧细胞膜损伤，在一定程度上其能反映细胞膜受损、脂质过氧化程度。CD62E递质白细胞、血小板和内皮细胞之间黏附，当内皮细胞受到炎性反应递质刺激时会合成释放入血形成可溶性E选择素，增加内皮细胞活化[19]。vWF是血管内皮细胞合成一种糖蛋白，血管内皮细胞受损时，细胞形态改变，通透性增加，细胞收缩，细胞表面皱褶，储藏于胞内的vWF大量移至细胞表面，释放入血，介导血小板黏附、聚集，和凝血Ⅷ因子结合抑制降解，达到止血和促进血栓形成目的[20]。

结果显示，扶正祛风方辅助后，IMN患者在凝血功能TT、PT上均显著延长，和报道结论一致，这和活血化瘀中药能改善微循环有关，而IMN最易造成凝血功能障礙，形成血栓，故在一定程度上提高疗效。另外CD8+显著下降，CD4+、CD4+/CD8+显著升高，这说明该方法能提高机体免疫力，这和黄芪功效紧密相关，具有双向免疫调节作用。其中最突出的是治疗6个月后Scr、BUN差异均无统计学意义，这一方面说明扶正祛风方对肾功能无明显影响性，安全性高，另外一方面在24 h-UTP、TC、TG上显著下降，ALB显著提高，这和该方剂中药物能显著减少肾小球免疫损伤，保护肾小球滤过屏障有关，这点和张小敏等[21]报道结论是一致的，佐证了中医药安全性高，能全面调节机体，注重整体观念，虽然该方剂药物组成少，但配伍严瑾，恰到好处，能显著改善IMN预后。

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