基于CT分型分析高原地区不同年龄儿童肺结核发病特点及其重症结核发病的影响因素

杜雨香 杨小英* 周鹏园 王 洪

在我国，受到不同地区经济、文化、卫生、环境等因素影响，肺结核的发病率存在较大的空间异质性，其中高原地区发病率相对较高，主要原因与高原地区气候特点、经济水平相对落后、生活环境质量较低、医疗制度设施不健全、卫生资源分配不合理、健康教育宣传力度较低、患者治疗和管理政策不完善及结核菌株耐药等多种因素有关[3]。据统计，在结核高发的高原地区，儿童肺结核患者的比例达到20%左右，而且近年呈现出不断增加的趋势，同时在儿童病例中不断出现结核性脑膜炎、多耐药结核和重症结核的病例[4-5]。

目前，我国对结核患者主要采取的是结核病专科医院管理制度，很多综合医院儿科或儿童医院不收治结核病患儿，导致很多儿科医师对儿童结核病的临床特点认识和诊断经验不足，容易产生误诊和漏诊[6]。本研究基于X射线计算机断层扫描(computed tomography，CT)分型，探讨分析高原地区不同年龄儿童肺结核的发病特点，明确高原地区不同年龄段结核病患儿疾病发病类型、特点和演变规律，同时利用Logistic回归分析筛选重症结核发病的影响因素，以期为儿童结核病的有效干预提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年10月青海省妇女儿童医院收治的107例高原地区儿童肺结核患者，其中男患儿62例，女患儿45例；年龄28 d～14岁，中位年龄6.28岁；中位发病年龄7.62岁；其中藏族79例，汉族8例，回族20例；有79例分布在平均海拔3 400～4 200 m地区，其余病例分布在平均海拔1 500～3500 m地区；41例患儿有明确结核病接触史；63例有卡介苗接种史，44例无接种史。将107例患儿根据年龄分为婴儿组(17例，出生28 d～1年)；幼儿组(24例，1～3岁；学龄前组(29例，3～6岁)和学龄期组(37例，6～14岁)。同时将所有患儿根据病情严重程度分为非重症组(50例)和重症组(57例)，将合并血行播散性肺结核和结核性脑膜炎的病例列为重症组。收集患儿的年龄、性别、民族、海拔分布等一般情况及主要症状、结核病接触史、卡介苗接种史、实验室检查、影像学检查、诊断等病情资料，对其临床资料进行回顾性分析。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①男女不限，年龄≤14岁；②符合儿童肺结核诊断标准[7]；③行CT扫描检查。

(2)排除标准：①疑似病例、潜伏结核感染、非活性肺结核、复治结核等病例；②合并免疫缺陷性疾病、糖尿病、肿瘤疾病者；③临床资料不完整者。

1.3 仪器设备

采用Brilliance型64排螺旋CT机(荷兰Philips公司)。

1.4 检查方法

(1)实验室检查：所有患儿行血常规检查、结核菌素纯化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)试验、痰和(或)胸水涂片找抗酸杆菌以及r干扰素释放实验。PPD试验结果判定标准：硬结平均直径10 mm及以上，或局部出现水疱、双圈、淋巴管炎、坏死等为阳性。

(2)影像学检查：患儿入院和治疗期间行胸片检查、胸部CT扫描等影像学检查。患儿取仰卧位，自胸廓入口扫描至膈肌，扫描参数为管电压90～120 kV，管电流40～80 mA，螺距1∶1，层厚3～5 mm。对扫描获得的图像进行冠状位和矢状位重建，重建间隔为3 mm。所有患儿首先进行CT平扫，其中93例进行增强扫描，对比剂碘海醇用量根据患儿体质量计算(300 mg I/ml，2 ml/kg)，经肘前静脉用高压注射器以1.5～2.0 ml/s的速率推注非离子型对比剂，0.5 min后进行增强扫描。对哭闹不配合的患儿可在CT扫描前口服浓度为10%的水合氯醛镇静剂，待其入睡后进行检查。获得的图像包括标准肺部图像、软组织图像和高分辨肺部图像。由2位主治医师用单盲法对患儿的CT图像进行分析，内容包括疾病类型、发病位置、病变影像学形态、病变累及范围等，若诊断结果有争议，则协商解决。根据国家卫生行业标准发布的《结核病分类》(WS196-2017)[7]对CT扫描观察内容进行不同肺结核的诊断和分类，包括原发性肺结核、继发性肺结核、血行散播性肺结核和结核性胸膜炎。

1.5 观察与评价指标

记录所有患儿的实验室检查和影像学检查结果，根据检查结果对患儿进行肺结核诊断和分类，记录并比较不同年龄患儿各类肺结核和重症肺结核发生率，及不同年龄、性别、平均海拔、民族等患儿重症肺炎的发生率。

1.6 统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件进行数据处理。不同年龄组患儿不同类型结核病的发病率和重症结核组、非重症结核组患儿的临床资料比较采用x2检验。采用多元Logistic回归分析筛选重症结核发生的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状及实验室检查

107例患儿中86例出现发热症状(占80.3%)，77例咳嗽(占71.96%)，16例胸闷、胸痛(占14.95%)，5例痰中带血、咯血(占4.67%)。其中101例患儿有结核中毒症状(占91.39%)。痰抗酸杆菌涂片、培养阳性率分别为27.17%(25/92)和26.67%(12/45)，胸水中分别为14.29%(2/14)和10.00%(1/10)。所有患儿均行PPD，结果阳性者55例(占51.40%)。

2.2 影像学检查

107例患儿均行胸部CT检查，其中63例行胸片检查，有58例患儿同时行胸片和胸部CT检查。患儿胸部CT影像学检查主要表现为肺实质变化和淋巴结的肿大、钙化、坏死等。

(1)原发性肺结核：纵隔和(或)肺门淋巴结肿大，直径至少为6 mm；可见肺内有实质影，呈大片状，有呈现哑铃样改变的肺门间引流淋巴管形成，见图1。

图1 原发性肺结核CT表面影像

(2)继发性肺结核：肺内有呈现大片状、结节状影，内部坏死或钙化；呈树芽样改变的沿支气管走形分布的腺泡结节影；有空洞形成，薄壁或厚壁，周围肺组织模糊，见图2。

图2 继发性肺结核CT影像

(3)血行播散性肺结核：两肺野分布粟粒样结节影，分布、大小及密度均匀，见图3。

图3 血行播散性肺结核CT影像

(4)结核性胸膜炎：有胸腔积液，胸膜粘连增厚，周围肺组织呈现受压样改变，见图4。

图4 结核性胸膜炎CT影像

2.3 不同年龄组患儿病变类型比较

107例患儿中原发性肺结核65例，继发性肺结核34例，原发性肺结核合并血行播散性肺结核16例(占24.62%)，继发性肺结核2例(占5.88%)，两者比较差异有统计学意义(x2=5.266，P＜0.05)；原发性肺结核合并结核性胸膜炎19例(占29.23%)，继发性11例(占32.35%)，两者比较差异无统计学意义(x2=0.103，P＞0.05)。婴儿组17例患儿均为原发性肺结核(占100.00%)，幼儿组中18例为原发性肺结核(占75.00%)。学龄前组中19例为原发性肺结核(占65.52%)。学龄期组中11例为原发性肺结核(占29.73%)。不同年龄组患儿原发性肺结核发生率比较差异有统计学意义(x2=28.226，P＜0.05)，继发性肺结核发病率比较差异有统计学意义(x2=20.129，P＜0.05)，随着年龄的增长，原发性肺结核占比逐渐降低，而继发性肺结核则逐渐升高。不同年龄组患儿血行播散性肺结核和结核性胸膜炎发病率比较差异无统计学意义。婴儿组和幼儿组的原发性肺结核发病率较学龄期组均明显升高(x2=23.039，x2=11.963；P＜0.05)，婴儿组、幼儿组及学龄前组继发性肺结核发病率较学龄期组均明显降低(x2=15.789，x2=7.682，x2=5.616；P＜0.05)，见表1。

表1 不同年龄组高原地区肺结核患儿发病率比较[例(%)]

表2 重症组与非重组患儿一般情况比较[例(%)]

表3 多因素Logistic回归分析

2.4 重症组与非重症组一般情况比较

重症组与非重症组患儿的性别、年龄、结核接触史、接种卡介苗情况以及PPD试验结果比较差异均有统计学意义(x2=7.609，x2=11.876，x2=27.505，x2=24.464，x2=17.210；P＜0.05)，见表2。

2.5 多因素Logistic回归分析

将上述有统计学意义的因素，包括年龄、性别、结核病接触史、预防接种史和PPD结果作为自变量，将是否为重症结核作为因变量，行Logistic多因素回归分析，结果显示，年龄＜3岁、有结核接触史、未接种卡介苗和PPD阴性是重症结核的独立危险因素，见表3。

3 讨论

3.1 基于CT分型的高原地区儿童肺结核发病特点

既往研究显示，我国不同地区肺结核发病率有较大差异，呈现出北京、上海、江苏、山东等经济水平较高区域发病率低，青海、西藏、新疆等区域发病率较高的分布[8]。平均海拔＞2900 m的西藏、青海等高原地区是肺结核的高危地区，这些地区具有典型的低气压、温差大、寒冷、干燥、低氧分压、辐射强度大等高原气候特点，对于长期生存在此种环境条件下的人们，其免疫功能会受到不同程度影响。低氧环境能通过肺血管重新分布来促进肺纤维化的形成，导致包括肺结核在内的多种呼吸系统疾病较为常见和多发[9]。此外，导致高原地区肺结核发病率高的原因还包括经济水平相对落后、医疗卫生资源缺乏、患者治疗和管理不完善、结核菌株多药耐药、健康教育宣传力度不足等[10]。我国人口基数大，人口流动性强，人群中感染结核分歧杆菌后传播途径较广，很容易发生播散，因此，对高原地区的肺结核发病情况的关注十分重要。

作为一种慢性传染病，儿童结核病患者的病情严重程度相比成人更高，成人结核分枝杆菌感染后继发其他疾病的风险约为5%～10%，而儿童则约为15%～43%。2015年，全世界15岁以下儿童感染结核病的数量达到100多万，每年死于该病的儿童数量达到14万左右[11]。处于生长发育阶段的儿童，其各组织器官尚未成熟，免疫功能低下，是结核杆菌的主要感染者，而其中有将近10%的患儿在感染后会在5～15年内发展为活动性肺结核，严重影响患儿的生长发育和健康水平[12]。儿童肺结核由于早期缺乏特异性临床表现，明确诊断难度较大，仅有＜40%的患儿能得到明确诊断，漏诊和误诊现象严重。影像学检查是肺结核诊断的重要辅助手段，也是在明确病史和PPD阳性基础上评估患者病情最常用的方式[13]。儿童肺结核的影像学表现众多且复杂，无法依靠简单的X射线片进行评估，而CT相对而言更为可靠，其在肺结核影像表现各方面的阳性发现情况相比X射线片更优，不仅能用于疑似结核复杂病例的诊断中，还能提供很多详细信息，包括肺组织实变、气道狭窄、淋巴结受累等情况[14]。

本研究对高原地区不同年龄儿童肺结核的发病特点进行分析，其结果显示，不同年龄组患儿原发性和继发性肺结核占比比较差异有统计学意义，结核性胸膜炎和血行播散性肺结核占比比较差异无统计学意义。婴儿组和幼儿组原发性肺结核占比相比学龄组明显升高，婴儿组、幼儿组及学龄前组继发性肺结核占比相比学龄期组则明显降低，差异均有统计学意义。随着年龄的增长，原发性肺结核占比逐渐降低，而继发性肺结核则逐渐升高，原因主要与儿童发育和免疫的完善，尤其与细胞免疫功能的提高有关。原发性肺结核合并血行播散性肺结核发生率明显高于继发性肺结核；原发性肺结核合并结核性胸膜炎发生率与继发性肺结核比较差异无统计学意义，提示原发性肺结核患儿更容易合并发生血行播散性肺结核，本研究考虑原因可能与儿童肺结核患者年龄较小，免疫功能低下及多数为初次感染有关。Debes等[15]研究显示，5岁以内儿童肺结核类型主要为原发性肺结核，而在本研究中，学龄期组患儿中仍有一定比例的原发性肺结核，但发生率相比婴儿和幼儿明显降低。本研究结果显示，6岁以上患儿的主要发病类型为继发性肺结核，占比达56.79%，相比以往文献，这一比例有所升高，考虑可能与检查手段的发展和更新，导致更多患儿被检出有关。高然等[3]研究指出，7～14岁的学龄期儿童的肺结核类型主要为结核性胸膜炎，但本研究主要为继发性肺结核，考虑造成这一差异的原因主要与病例来源有关，本组病例均为高原地区的患儿，其生活环境、营养状况、卫生条件等都存在很大的不同。

3.2 影响高原地区儿童重症肺结核发病因素分析

相比成人肺结核，儿童患重症肺结核的比例更高，而重症肺结核也是导致患儿死亡的主要原因。本研究107例患儿中重症患儿57例，重症结核比例为53.27%，相比杨丽燕等[16]研究的38.6%更高，分析原因可能与高原地区儿童的机体抵抗力低、对结核病认识不足、经济相对落后等多种因素有关。重症组与非重症组患儿的临床资料显示，重症组与非重症组患儿的性别、年龄、结核接触史、接种卡介苗情况以及PPD试验结果比较差异有统计学意义，Logistic多因素回归分析显示，年龄＜3岁、有结核接触史、未接种卡介苗和PPD阴性是重症结核的独立危险因素。＜3岁的儿童组织器官发育不完善，免疫系统功能低下，血脑屏障不成熟，很容易导致感染的结核菌播散至全身；此外，婴幼儿结核病患儿的临床和影像学表现缺乏典型性，早期甚至无症状，确诊难度较大，很容易因为漏诊误诊而延误治疗，导致病情加重。

肺结核患者的密切接触一直都是结核病发病的高危因素，尤其儿童相比一般人群在密切接触者人群中的感染和发病危险性更高，因此密切接触史也是儿童结核病诊断的一个重要依据。李晓彤等[17]研究发现，在病例发展和治疗管理水平差的国家和区域，1例结核病传染源可能会造成20人以上的传染，在有关我国的研究中，这一数据约为11人，在一些结核病控制管理水平较差的地区会更高。儿童因为机体免疫功能发育不够成熟，因此对结核杆菌的敏感度很高，被传染后很容易发病。卡介菌接种在预防儿童原发性结核病，尤其是粟粒性肺结核和结核性脑膜炎等中的作用已经获得国际公认。时文明等[18]研究显示，卡介苗接种对儿童重症结核的保护效果可高达80%，因此，世界卫生组织(WHO)推荐在一些结核病暴露较高或结核病的高发地区，所有新生儿都应该接种卡介苗以预防结核分枝杆菌感染。但同时，卡介苗在结核病预防上的效果会受到个体免疫功能状态、菌苗效价、非典型分歧杆菌流行干扰等多种因素的影响，同时不同地区结核病的流行、发病、防治等又与该地区结核菌菌株毒力密切相关，因此卡介苗具体的保护效果仍需进一步研究以明确。相比成年人，PPD试验对婴幼儿结核病的诊断价值更大，由于年龄越小，自然感染率就越低，对于＜3岁的PPD结果强阳性者可考虑为新近感染的活动性肺结核，并做进一步的检查和治疗，而对于PPD结果阴性者并不能排除结核菌感染。本研究结果显示，相比PPD阳性患儿，PPD阴性的重症肺结核比例更高，原因可能与儿童机体细胞免疫功能及本地区儿童营养状况相对较差导致结果假阴性有关，由此可见，对于PPD结果阴性的肺结核患儿，更应该考虑其病情严重程度，尽早采取其他辅助手段以发现免疫缺陷或合并其他系统损害的可能。

4 结论

高原地区是我国儿童肺结核发病的高危地区，受到自然环境、医疗条件及民风民俗等的影响，其重症结核的比例较高。不同年龄的高原地区肺结核患儿的病变分布和CT影像学特征等有一定差异，这种差异对于儿童肺结核的诊断有一定意义。此外，年龄＜3岁、有结核接触史、未接种卡介苗和PPD阴性是高原地区儿童重症结核的独立危险因素，需要重视对这些独立危险因素的认识，对高危因素儿童进行全面评估，以采取有针对性的综合防治措施降低结核的发病率。