血清总胆汁酸与甘胆酸水平诊断妊娠期肝内胆汁淤积症能力的Meta分析

汪学耀,张 涛,荆成宝

（1.安康市汉滨区第三人民医院，陕西安康 725000；2.安康市中心医院，陕西安康 725000）

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasia of pregnancy，ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症，是一种可逆的胆汁淤积性肝病，主要临床表现为妊娠中晚期出现皮肤瘙痒、黄疸[1-2]。血清总胆汁酸（total bile acid,TBA）检测是临床上比较常用的早期诊断孕妇肝内胆汁淤积症指标之一[3]。但有研究指出TBA水平变化在ICP患者的诊断及病情判断应用中仍有不足[4]；甘胆酸（cholylglycine,CG）是胆酸和甘氨酸结合而形成的结合胆酸，ICP患者胆汁排泄障碍会导致CG在外周血循环中堆积，致使血中CG含量增高[5]，有研究发现CG是诊断和评估ICP患者早期敏感性的理想指标之一。寻找一个能够及时准确诊断、监测预后的实验室标记物是当前ICP治疗与监测的研究热点，然而到目前为止，就CG和TBA两种指标哪种具有更好的诊断能力并没有确切结论。本次分析通过检索国内外有关TBA与CG诊断ICP的相关研究，运用meta分析对其进行系统评价，旨在比较两种检测指标对ICP的诊断能力。

1 材料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 文献来源：检索国内外各数据库建库至2020年2月的相关文献，包括：Cochrane，PubMed，Embase，CNKI，维普和万方数据库。检索关键词为：“胆汁淤积症、妊娠期胆汁淤积症、血清总胆汁酸、总胆汁酸、甘胆酸、诊断、检测”、“intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP，total bile acid，serum total bile acid，cholylglycine”等；检索是按照主题词与自由词、同义词相结合，各检索词间使用布尔运算符“And，OR”连接，同时检索相关学位论文及纳入文献的参考文献。

1.1.2 纳入和排除标准：文献纳入标准包括：①试验研究对象为妊娠期肝内胆汁淤积症患者；②检测指标包含血清总胆汁酸及甘胆酸；③可直接或间接计算出四格表数据。文献排除标准包括：①研究对象有皮肤病或其他肝胆系统疾病；②系统综述、摘要、信件；③观察性研究如系列病例及个案报道；④不包含待评价检测指标；⑤无法获取四格表数据；⑥动物试验。

1.2 方法

1.2.1 检索方法：由两位研究者根据制定的纳入排除标准独立检索，并按照制定的数据表提取相关信息。当文献未直接提供四格表数据时，通过相应软件计算四格表数据。当纳入文献及提取信息不一致时重新检索、核对原文献并通过讨论达成共识，必要时由第三位研究者确定。纳入研究文献提取信息包括：第一作者及文献发表年份、年龄、样本量（正常/ICP）、真阳性值（true positive,TP）、假阳性值（false positive,FP）、假阴性值（false negative,FN）和真阴性值（true negative,TN）。

1.2.2 文献评价：运用诊断精确性研究的质量鉴定标准（QUADAS-2）从4个方面评价（即病例选择、待评价试验、金标准和病例流程及进展情况）进行质量评价，当两位研究者评价结果不一致时由第三个研究者进行协商达成一致。

1.3 统计学分析 采用Stata15.0软件进行统计分析。根据双变量混合效应模型分别对TBA，CG的灵敏度、特异度进行合并分析；绘制汇总受试者工作特征曲线（SROC），计算曲线下面积（AUC），判断TBA，CG诊断能力强弱；通过I2判断异质性大小（若I2＜50%，表明研究间异质性较小；若I2≥50%，表明研究间异质性较大）；通过meta回归分析探寻异质性来源；通过Egger检验判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索共获得2 785篇相关文献，剔除重复文献335篇，阅读文献标题及摘要剔除不符合要求的文献2 257篇，阅读文献全文剔除不符合要求文献185篇。最后符合纳入标准的文献共8篇[6-13]。

2.2 文献质量评价及数据提取 运用QUADAS-2对纳入文献质量进行评价。纳入的8项研究中2项研究偏倚风险较低；由于各研究所采用的判断指南不同，2项研究金标准域偏倚风险较高。

纳入文献的数据提取结果见表1。所纳入的研究均未直接给出FP，FP，FN，TN值，通过阳性率、灵敏度、特异度计算得出四格表中数值。

表1 纳入文献数据提取表（n）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 合并分析结果：合并分析各研究中TBA，CG诊断妊娠肝内胆汁淤积症的灵敏度、特异度、SROC曲线下面积，结果分别为：灵敏度：0.81(95%CI：0.72～0.88)，0.93(95%CI：0.9～0.95)；特异度：0.93(95%CI：0.87～0.97)，0.97(95%CI：0.91～0.99)；AUC：0.93（95% CI：0.90～0.95)，0.96（95% CI：0.94～0.98)，见图1。由此可看出CG诊断妊娠期肝内胆汁淤积症的灵敏度、特异度及SROC曲线下面积均比TBA大。

图1 TBA与CG诊断ICP的SROC曲线图（右:TBA;左:CG）

2.3.2 异质性分析：TBA，CG的I2值分别为80%和41%，表明各研究间存在一定异质性。按照研究者所处地域（沿海及内陆）、研究者检测血样类型（空腹及餐后）、样本量大小（小于100及大于等于100）三个作为协变量纳入回归分析，研究者检测血样类型及样本量两个因素差异无统计学意义（P＞0.05）,非异质性来源；而地域差异有可能是异质性来源的影响因素（P=0.01，差异有统计学意义）。

2.3.3 发表偏倚：由Egger检验结果TBA：t=0.51，P=0.625；CG:t=0.73，P=0.493可 知，TBA，CG对妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断均无发表偏倚。

3 讨论

ICP是一种妊娠期特有疾病，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常，产后迅速消失或恢复正常为临床特点；主要危害为早产、羊水胎粪污染，进而使围产儿患病率及死亡率增加等。对于ICP的诊断国际上尚无统一意见，目前国内将TBA与CG[14]水平检测作为诊断ICP最主要的实验室指标，但研究[15]表明TBA水平检测在临床使用上极其受限，研究[11]表明CG对ICP的诊断能力要高于TBA。本次分析结果发现：CG,TBA均具有较高的灵敏度和特异度，与研究[16-18]结果一致,说明CG,TBA对ICP均有较强诊断能力；CG诊断ICP的灵敏度、特异度及SROC曲线面积均大于TBA，说明CG诊断ICP的能力高于TBA,与研究[11]结果相同。

CG诊断能力高于TBA，是因为ICP患者发病早期，20%患者血浆TBA水平仍然处于正常范围内，而血清CG就已升高，且升高水平与病情严重程度呈正相关[16]。

本次分析中各项评价指标合并时均存在一定异质性，主要是因为地域差异造成，与研究[19]发现相同。

TBA由肝脏合成分泌入胆汁，它是一类胆烷酸的总称；CG是主要的胆汁酸之一，当肝细胞受损伤或胆汁瘀滞代谢和循环紊乱，胆汁摄取与排泄功能下降时CG水平升高；因此许多其他肝胆系统疾病也会引起血清CG，TBA含量的升高，虽然在产前检查CG及TBA有助于ICP的诊断，但当应用这两个指标对ICP进行诊断时必须对其他疾病进行筛查，而本次分析所纳入文献的研究对象均排除了此类因素的影响。

本次分析的不足之处：分析所涉及的均是中国人群，因此在诊断其他国家、人种时应考虑地域、人种差异；本次研究纳入文献仅限于公开发表且被数据库录用的研究，不包括正在进行的研究，因此，可能存在发表偏倚。

综上所述，TBA与CG均对ICP有诊断能力，且CG诊断能力优于TBA。