新生儿AKI危险因素分析

林李澧，乔立兴

(东南大学附属中大医院 儿科，江苏 南京 210009)

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)早期定义为急性肾衰竭，是指肾功能突然下降导致血肌酐水平可逆性地急性升高，伴有或不伴有尿量减少，从而导致患者内环境中水、电解质及代谢产物平稳紊乱[1]。由于AKI会影响新生儿内环境平衡，远期可发展成为慢性肾病变[2]，因此AKI是影响新生儿近期生存及远期预后的独立危险因素[3]。由于新生儿肾成熟度低、代偿功能较弱、易受各种因素影响等，新生儿AKI是危重新生儿常见并发症之一。了解危重新生儿AKI发生的相关因素，并对其进行早期有效干预，可降低AKI发生风险，对于危重新生儿的临床治疗具有重要意义。

1 新生儿AKI发生机制及流行病学

新生儿期AKI发生的重要原因是由于新生儿期特殊的肾脏生理，即新生儿生后肾血流动力学的改变[3]。成人肾血流量占心输出量的20%～25%，而新生儿出生时肾血流量仅占心输出量的2.5%～4.0%，这个数值会随出生日龄逐渐增加，约在生后第7天增加至10%，早产儿及其他脏器发育不全的患儿会相对延后。此外，新生儿的肾单位生理功能发育尚不成熟，肾小球滤过率、重吸收、尿液浓缩等功能均低于成人水平[4]。另外，新生儿肾血流量调节受肾素-血管紧张素系统影响较大，而其中血管紧张素Ⅱ与前列腺素的调节作用较为显著，故在某些危险因素的作用下，新生儿肾血流量更容易受到内分泌调节的影响[5]。新生儿暴露于危险因素的情况下，更易出现肾血流动力学改变而造成AKI[6]。

基于不同的临床诊断方法和标准，目前报道的新生儿AKI发生率为6.5%～17.7%[7]，而有相关危险因素暴露的危重新生儿患者群可达18%～52%[8- 9]。早期诊断与干预可极大减轻AKI对于新生儿生存率及远期预后的影响。目前临床上新生儿AKI的诊断多参照KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)诊断标准：48 h血清肌酐(Scr)水平升高≥0.3 mg·dl-1(≥26.5 μmol·L-1)或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推论上述情况发生在7 d以内；持续6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1；满足上述两项中的1项即可。由于Scr检测及尿量统计均存在一定滞后性，且新生儿生后72 h内Scr受母体影响较大、新生儿本身肾脏代偿能力较强，故Scr及尿量用于诊断新生儿AKI缺乏特异性及敏感性[10- 11]。因此，有大量研究[12- 13]对于可用作早期预测或诊断新生儿AKI的生物指标进行了报道，但目前尚缺乏权威指南指导这些生物指标应用于临床。有大量研究表明，围产期窒息、感染、先天性心脏病、早产等均是与新生儿AKI的发生有密切联系的相关危险因素[14- 15]。因此，临床医生更需要对新生儿AKI的发生具有一定的警惕性，尤其是对于一些存在高危因素暴露的新生儿。

2 新生儿AKI发生的常见危险因素

2.1 新生儿窒息

新生儿窒息是指由于产前、产时或产后各种病因，导致胎儿缺氧而发生宫内窘迫，或娩出过程中发生呼吸、循环障碍，导致生后无自主呼吸或未能建立规律呼吸，以低氧血症、高碳酸血症和酸中毒为主要病理生理改变的疾病[1]。我国根据地区围产医疗水平差异，新生儿窒息的发生率为1.14%～11.7%[16]。新生儿窒息导致肾损伤的机制主要是缺氧和酸中毒导致的细胞凋亡、氧自由基和炎症介质造成的肾单位受损[17]。新生儿窒息造成的机体缺氧及酸中毒，可导致全身血液重新分布，其中肾脏、胃肠道及皮肤的血流灌注减少较为显著[18]。由于新生儿自身肾脏功能相对不成熟，且受母体影响Scr处于较高水平，对于血流灌注的减少更加敏感，此外，新生儿肾小管上皮细胞代谢旺盛，对缺氧敏感，故缺氧极易导致肾损伤的出现[19]。而随着窒息病程的进展，心脏及大脑将逐渐处于相对缺氧状态，心输出量减少，肾脏血液灌注进一步减少，可能发生肾小球、肾小管坏死，从而加重肾损伤[20]。因此，新生儿窒息是导致新生儿AKI的第一危险因素[21]。AKI在窒息新生儿中的发病率可达50%～70%，高于其他脏器功能损伤[20]。由于新生儿肾脏的代偿功能，且由于窒息后新生儿常使用头部亚低温、改善微循环及降低颅压等治疗，窒息后肾损伤的临床表现常不明显[22]。窒息后肾损伤的发生与窒息程度及窒息时间密切相关[23]，因此对窒息新生儿进行及时有效的复苏可有效地降低窒息对肾脏等脏器的损伤。

2.2 新生儿重症感染

新生儿重症感染是新生儿常见危重症之一，根据世界卫生组织ICD-PM围产期死亡原因分类标准[24]，新生儿重症感染包括了细菌性败血症、细菌性脑膜炎、肺炎、病毒感染等。研究发现，新生儿窒息和新生儿感染是危重新生儿AKI发生的主要危险因素[25]。与新生儿窒息因缺氧酸中毒直接导致肾血流量减少及肾单位损伤不同，新生儿感染导致肾损伤的机制相对复杂，主要机制是各种炎症因子的作用，并且存在着免疫复合物沉积或免疫损伤等非炎症机制[25]。细菌性败血症是新生儿重症感染之一，有研究表明，在细菌性败血症患儿中AKI的发生率约占26%[26]，其中早产儿由于自身肾脏发育不全及代偿功能差，可高达75.6%[27]。败血症导致新生儿肾损伤除了本身的炎症反应及非炎症反应，其病理生理过程可能导致全身微血管功能异常，从而影响肾血流量，使肾小球滤过率下降及肾小管功能障碍，进而导致AKI的发生。相较于缺氧酸中毒发生在病程早期，感染导致的肾损伤往往是发生在疾病进展过程中，因此，早期进行有效干预，降低感染的炎症反应，可降低肾损伤的发生。

2.3 先天性心脏病

先天性脏病是指胎儿在发育过程中心脏结构及大血管发育异常，发生率约为0.9%[28]。近年来，随着超声检查技术的提高，新生儿先天性心脏病的诊断率有所上升。复杂性先天性心脏病的治疗主要是外科手术治疗，围术期尤其是手术后的相关因素与患儿的肾损伤有着密切联系[29]。对于新生儿先天性心脏病导致AKI的相关研究不多。但从发病机制而言，先天性心脏病可改变患儿血流动力学导致心输出量减少，对于部分存在右向左分流的先天性心脏病患儿甚至可以导致机体缺氧，从而引起肾功能损伤。Waldherr等[30]研究了早产儿在治疗动脉导管未闭时肾损伤的发生情况，提示先天性心脏病确实与新生儿肾损伤的发生存在一定相关性。因此，在临床工作中对于存在先天性心脏病尤其是复杂性先天性心脏病的患儿，在监测患儿生命体征及全身血流动力学的同时，也应该注意检测包括肾脏在内的各脏器功能情况，警惕肾损伤等脏器功能损伤的出现。

2.4 新生儿高胆红素血症

新生儿高胆红素血症是新生儿常见疾病之一，是因为胆红素代谢失衡而导致胆红素在体内蓄积，从而出现皮肤黄染等。新生儿高胆红素血症可因胆红素在体内蓄积对脏器功能造成损害。Pratesi等[31]的研究表明，新生儿高胆红素血症可对肾功能造成影响，甚至可出现肾损伤。有研究发现，因急性肾功能衰竭而死亡的高胆红素血症患儿，在对其肾脏的解剖中发现，肾脏中存在着胆红素结晶及胆盐的沉积,从而推测新生儿高胆红素血症导致新生儿AKI可能是由于胆红素对肾单位的毒性及对肾小管的阻塞而导致[32]。新生儿高胆红素血症的发病率为28.5%～54.2%[33- 34]，而关于AKI在新生儿高胆红素血症中发生率的研究较少。钱力等[35]研究表明，约有21.2%的高胆红素血症患儿发生了AKI。因此，新生儿高胆红素血症是新生儿AKI的危险因素之一。此外，在治疗新生儿高胆红素血症的过程中，蓝光照射可增加新生儿不显性失水，而这可能也是导致肾损伤发生的原因之一。

2.5 早产

早产是指出生胎龄不满37周，早产儿由于其自身脏器功能发育不全，相较于足月新生儿更容易受各种围产期危险因素的影响。早产儿的肾功能随出生胎龄的不同成熟度亦不相同，更容易发生肾损伤[4]。有文献报道，早产儿AKI的发生率为2.4%～56.0%[36]，且由于胎龄越小肾功能及代偿功能越不成熟，AKI的发生率越高，因AKI导致的死亡率也越高[37]。另外也有研究报道，新生儿在出生后肾脏仍会持续发育，但一般会在生后4～6周发育速度显著下降，因此，胎龄越小的早产儿其肾功能发育落后越多，且很长一段时间内将无法追赶上足月新生儿[38]。除了早产本身，早产儿更易受其他危险因素的影响，诸如感染、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、颅内出血、先天性心脏病等，这些因素均会加重肾损伤可能[39]。因此，对AKI而言，早产是一个需要注意的危险因素，并且由于肾损伤对于早产儿近期存活及远期预后的影响，更是需要临床医生在工作中提高认识。

2.6 其他危险因素

新生儿AKI的危险因素除了新生儿自身疾病之外，治疗过程中的一些因素暴露也可以成为AKI的危险因素。有研究报道围产期使用非甾体类药物可导致新生儿AKI发生的风险升高[30,40]。此外，万古霉素等具有肾毒性抗生素的使用亦可提高发生AKI的风险[41]，因此，这些药物在临床中应谨慎使用。机械通气是治疗过程中可导致肾损伤的另一原因[8,42]，其发生机制与机械通气过程中出现的呼酸、呼碱、低氧血症有关，而这也提醒我们在使用机械通气治疗时需密切监测患儿通气情况，及时调整参数，减少肾损伤发生。孕母平素以及妊娠期存在的对肾功能可能造成影响的疾病，例如系统性红斑狼疮、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等，也可对新生儿肾功能造成一定影响，甚至导致新生儿肾损伤的出现[43]。临床医师在关注新生儿的同时，也需要对孕母情况进行一定的了解，从而全面评估新生儿肾损伤发生风险，及早进行有效临床干预。

3 AKI的早期诊断及干预

新生儿AKI往往都是早期发生的可逆性的损伤，早期及时的干预可极大降低肾损伤的发生风险，并减少其对新生儿生存及预后的影响。

3.1 早期诊断

目前临床上的诊断大多参照2012年KDIGO诊断标准，主要关注尿量及Scr的变化，而Scr及尿量在新生儿的诊断中敏感性及特异性方面均存在不足，因此，目前大量研究集中在如何早期诊断新生儿的AKI。

近年来有大量的生物指标被发现可用于早期诊断新生儿AKI[44]。研究报道，胱抑素C(CysC)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、β2微球蛋白(β2-MG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、肾损伤因子-1(KIM-1)等生物指标在早期诊断新生儿AKI中具有优于Scr及尿量的敏感性及特异性[19,45- 46]，且这些生物指标可通过尿液检测，具有无创性的优势。由于新生儿AKI的主要机制是肾血流的减少及肾素-血管紧张素系统对于肾血管阻力的调节，因此通过超声观察肾血流的变化也被证明可能适用于早期诊断新生儿肾损伤[47- 48]。然而目前这些生物指标及超声并无权威指南总结，故临床诊断AKI仍需依赖Scr、尿量等指标。在未来，将这些生物指标及超声检查总结成指南指导临床将是重要方向。

3.2 早期干预

尽管新生儿AKI由于损伤原因及时间不同导致的损伤程度不同，但由于新生儿自身的特殊生理，大多数肾损伤都是可逆的[49]。为了降低因AKI导致的新生儿死亡及远期发展成为慢性肾病变的不良预后，早期的干预是很有必要的。

对于新生儿AKI的早期干预，最主要的方面是针对原发疾病的治疗，可明显减少对新生儿机体造成的影响[50]，从而降低甚至消除AKI的发生风险。另外，监测患儿内环境情况，及时纠正内环境的酸碱平衡紊乱，加强对患儿水电解质管理也具有重要意义。此外，在治疗过程中尽量减少对肾功能有影响的治疗方法或药物的使用并缩短治疗时间。有研究报道，使用小剂量多巴胺改善循环对新生儿AKI的预防及治疗具有一定价值[51- 52]。而对于已经发生严重肾损伤的患儿，可使用连续性肾脏替代治疗(CRRT)方法。目前CRRT方法治疗AKI的技术已经相对成熟，对于已经发生AKI的患儿进行治疗，可极大降低患儿肾损伤导致的新生儿死亡率[53]。

4 总 结

近年来，随着围产医疗的不断发展，新生儿尤其是危重新生儿的救治率与生存率不断提高。而伴随着围产医学的进一步发展，对围产期各种并发症的研究不断深入，我们发现有很多围产期疾病及并发症对于新生儿的存活与远期预后均具有不同程度的影响。其中新生儿AKI由于可造成内环境及代谢紊乱，近期可影响新生儿治疗效果，远期可发展为慢性肾脏病，是影响危重新生儿治疗及预后的严重并发症之一。

新生儿由于肾功能发育不全、对自身肾素-血管紧张素系统调节敏感性较高、易受感染及缺氧等病理因素影响等原因，新生儿尤其是危重新生儿更容易出现AKI[6]。AKI是危重新生儿常见的并发症之一，与新生儿的住院时长及死亡有密切关系，是影响新生儿近期存活率及远期预后的重要因素之一[54]。目前新生儿AKI的临床诊断主要参考KDIGO诊断标准，依赖Scr变化及尿量变化，但在特异性及敏感性方面存在一定欠缺。尽管目前有大量研究报道了某些新型生物指标及诊断方法对于早期诊断AKI的可行性，但仍缺乏权威指南将其总结应用于临床。因此，临床医生仍需要对危重新生儿AKI的发生保持警惕。

有大量文献报道了危重新生儿常见疾病及诊断均与新生儿AKI的发生存在相关性。新生儿窒息及新生儿重症感染由于缺氧损伤、炎症反应等可对新生儿内环境及循环造成严重影响，是目前引起危重新生儿AKI的最主要疾病[25]。早产儿、低出生体重儿及小于胎龄儿等反映了危重新生儿发育落后，患儿肾功能成熟度较低，易受外界因素影响而出现损伤，也是危重新生儿AKI发生的相关因素之一，并且胎龄及出生体重越小其相关性越高[55- 57]。新生儿先天性心脏病、新生儿高胆红素血症、围产期药物使用以及孕母疾病等，亦是危重新生儿AKI发生的相关因素。了解各疾病及诊断与新生儿AKI的相关性，在临床工作中早期对于原发病及可能造成肾脏损伤的因素进行有效干预，可有效降低AKI的发生风险，对于提高危重新生儿治疗效果及远期生存质量具有重要临床意义[50]。