单次注射依洛尤单抗对降脂未达标高胆固醇血症合并冠心病病人降脂效果的影响

庄晓峰，高 莹，吴亚杰，董 倩，郭远林，李建军

根据国家心血管病中心流行病调查结果显示，我国目前冠心病人数有1 100万人，心血管疾病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是导致动脉粥样硬化性心脏病的重要因素之一。富含胆固醇的LDL-C进入血管壁内是动脉粥样硬化的始动环节，LDL-C在动脉粥样硬化斑块发生发展的各个环节均发挥重要作用。Meta分析结果显示，接受他汀类药物治疗的病人LDL-C每降低1 mmol/L，5年内主要心血管事件降低21%[2]。但治疗现状是仍有相当一部分使用他汀类药物或联用依折麦布治疗的冠心病病人未达到理想的LDL-C达标率，尤其是家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)合并冠心病病人。FH以 LDL-C水平极高、早发动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)为特点，可分为纯合表型FH(HoFH)和杂合表型FH(HeFH)，这一类病人即使强化他汀或联用依折麦布治疗通常也很难使LDL-C达标。同时，尽管现有他汀类药物引起的严重并发症如横纹肌溶解比较罕见[3]，但高达10%～15%的他汀类药物相关肌肉症状，已严重影响许多病人服用他汀类药物的依从性和他汀类药物使用剂量[4]。这也是非FH病人LDL-C不达标的重要原因。依洛尤单抗作为一种抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体，可通过抑制PCSK9进一步阻止低密度脂蛋白受体(LDLR)降解，从而调节血浆LDL-C代谢。依洛尤单抗注射液是2019年获准在我国上市的新药。本研究选取已经服用最大耐受量他汀类药物(或联合依折麦布)治疗仍未达标的高胆固醇血症病人，给予依洛尤单抗注射液治疗，观察其LDL-C降低效果和达标率。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2020年1月中国医学科学院阜外医院血脂中心病房或门诊收治的53例LDL-C未达标的合并冠心病的高胆固醇血症病人，其中男43例，女10例；年龄13～71岁；其中HoFH 6例，HeFH 32例，非FH 15例。纳入标准：①经冠状动脉造影或冠状动脉CT证实左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉单支或多支血管主干狭窄≥50%，确诊为冠心病；②长期服用他汀类药物或联用依折麦布治疗至少8～12周，或是不能耐受他汀类药物而减量甚至停用病人，连续两次检测LDL-C≥1.4 mmol/L；③HeFH诊断标准参照荷兰评分[5]，HoFH诊断标准参照欧洲动脉粥样硬化学会制定的标准[6]；④丙氨酸氨基转移酶(ALT)<50 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<40 U/L，肌酸肌酶(CK)<200 U/L；⑤病人或家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①严重肝、肾等重要器官病变病人；②急性脑梗死、急性心肌梗死病人；③严重感染或凝血功能异常病人。

1.2 治疗方法 将53例LDL-C未达标冠心病病人按照疾病原因分为HoFH组(6例)、HeFH组(32例)、非FH组(15例)，3组均给予依洛尤单抗注射液(规格：每支140 mg)140 mg单次皮下注射，同时继续服用原来的他汀类药物或联用依折麦布治疗方案。

1.3 观察指标 采用住院及门诊的形式对病人单次依洛尤单抗注射治疗后1周、2周、3周、4周进行随访。①收集所有病人未服用任何降脂药物、初始治疗前的LDL-C值作为基线LDL-C值，服用他汀类药物或联用依折麦布至少8～12周后的LDL-C值作为治疗前LDL-C值，以及依洛尤单抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天抽血检测LDL-C值分别作为第1周、第2周、第3周、第4周的LDL-C值。采用Friedewald公式计算，LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-(TG/2.2)。②收集所有病人服用他汀类药物或依折麦布前的基线脂蛋白(a)[Lp(a)]值。③依洛尤单抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天均测定CK、ALT、AST等生化指标。

2 结 果

2.1 3组一般资料比较 非FH组年龄最大、基线LDL-C最低，HoFH组年龄最小、基线LDL-C最高，3组年龄、基线LDL-C比较差异均有统计学意义(P<0.05)。非FH组、HeFH组、HoFH组男性比例有上升趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)，3组基线Lp(a)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。HoFH组、HeFH组病人均服用他汀类药物(阿托伐他汀40 mg或瑞舒伐他汀20 mg，每日1次)、依折麦布(10 mg，每日1次)，而非FH组有5例病人因他汀类药物相关肌肉症状、无CK升高而停用他汀类药物，1例肝脏ALT升高但未超过3倍而停用他汀类药物，10例病人院外医嘱未给予依折麦布。详见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组治疗前后LDL-C水平比较 3组治疗前及治疗后第1周、第2周、第3周、第4周经重复测量的方差分析，差异有统计学意义(P<0.05)。HoFH组治疗后第1周、第2周LDL-C均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗后第3周、第4周与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。HeFH组治疗后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治疗前(P<0.05)，治疗后第3周LDL-C高于治疗后第1周(P<0.05)，至第4周LDL-C仍有降低趋势，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。非FH组治疗后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治疗前(P<0.05)，治疗后第2周、第3周LDL-C高于第1周(P<0.05)，治疗后第3周LDL-C高于第2周(P<0.05)，治疗后第4周LDL-C与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组治疗前后LDL-C水平比较(±s) 单位：mmol/L

2.3 3组治疗后第1周～第4周LDL-C降低幅度比较 HeFH组、非FH组治疗后第1周、第2周、第3周LDL-C降幅均大于HoFH组(P<0.05)。HeFH组、非FH组、HoFH组治疗后第4周LDL-C降幅较前3周小，差异均有统计学意义(P<0.05)，而HoFH组治疗后第1周～第3周LDL-C降幅比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组治疗后第1周～第4周LDL-C降低幅度比较(±s) 单位：%

2.4 3组LDL-C达标率比较 以LDL-C<1.4 mmol/L为达标标准，HoFH组治疗后第1周～第4周LDL-C均未达标。HeFH组、非FH组治疗后第1周、第2周维持较高LDL-C达标率，第3周略有下降，但前3周LDL-C达标率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，第4周明显下降，较前3周LDL-C达标率降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。HeFH组与非FH组治疗后第1周～第4周LDL-C达标率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 3组LDL-C达标率比较 单位：%

2.5 单次依洛尤单抗注射后的不良反应 3组治疗前及治疗后第1周、第2周、第3周、第4周均未发现有病人出现肌肉症状，AST、ALT、CK均在正常范围内。

3 讨 论

高胆固醇血症是ASCVD的主要病因之一，三分之一的冠心病归因于高胆固醇血症[7]。临床评价和治疗高胆固醇血症的主要指标是LDL-C。LDL-C颗粒由高含量胆固醇、低含量三酰甘油和载脂蛋白B-100(ApoB-100)构成，作为配体能与低密度脂蛋白(LDL)受体结合。临床上血清LDL-C指标是LDL颗粒携带胆固醇数量的估测，常用来估计循环LDL浓度，也是含载脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白中数量最多的一种。LDL-C直接参与ASCVD的启动与进展，其病理机制是循环LDL颗粒进入血管内膜，他们被间质蛋白聚糖保留，然后LDL经历了结构修饰，使其易于被巨噬细胞攻击。巨噬细胞摄取修饰过的LDL颗粒，从而被转化为富含脂质的泡沫细胞。大量泡沫细胞的积累会引起脂肪条纹。一些泡沫细胞死亡，并将胆固醇酯释放到间质中，随着时间积累，细胞外脂质的核心会扩展。随后中层平滑肌细胞开始产生纤维结缔组织。这种组织形成了脂肪条纹的覆盖层。此时病变称为纤维斑块。持续LDL-C渗透入血管壁将导致斑块进展，数年后粥样斑块退化成复杂病变，变得不稳定、易于破裂。大量流行病学研究和临床试验也证实血清LDL与ASCVD风险呈线性相关[2，8]。研究发现，LDL-C与心血管疾病风险的因果关系取决于LDL-C水平和累积暴露时间，用年龄乘以LDL-C水平可以计算出总动脉粥样硬化负荷，这是影响心血管事件的关键指标[9]。FH病人随累积LDL-C负担不断加重，冠心病发生率呈线性上升，发病年龄呈年轻化。因此，本研究入选的冠心病病人中，HoFH组基线LDL-C最高，发病年龄最小，而HeFH组基线LDL-C次之，发病年龄次之，非FH则基线LDL-C最低，发病年龄最大。美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南已推荐使用他汀类药物作为有临床ASCVD高脂血症的一线治疗方案。中强度、高强度他汀类药物总体降低LDL-C幅度分别为30%、50%。临床实践中，降脂治疗达到“更低更好”LDL-C目标(<1.4 mmol/L)，2019年欧洲心脏病协会降脂指南也推荐ASCVD极高危病人的LDL-C目标值为<1.4 mmol/L，但他汀类药物治疗获益时常受限于高剂量他汀类药物治疗抵抗或耐受性。其他非他汀类药物治疗包括胆汁酸树脂螯合剂、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)、贝特类药物、烟酸和omega-3 多不饱和脂肪酸，但这些药物在改善心血管疾病预后方面明显劣于他汀类药物[5，10]。PCSK9抑制剂(PCSK9i)作为一种降脂新药，如依洛尤单抗、阿莫罗布单抗，可通过抑制PCSK9介导LDL-C受体降解而增加肝脏LDL-C受体数量，从而降低血循环LDL-C水平。临床试验显示，他汀类药物加用PCSK9i能进一步降低LDL-C幅度至64%，已超过现有药物的降幅。PCSK9i可以在他汀类药物基础上进一步减少ASCVD事件发生[11-12]。本研究采用的依洛尤单抗注射液是最早被我国国家食品药品监管局(FDA)审批临床使用的PCSK9i药物，一般使用方法是每2周皮下注射140 mg或每月1次注射420 mg，能在2～4 d内达到最大药物血清浓度，4 h内即可对游离PCSK9蛋白产生最大限度抑制作用。它稳态时的平均表观半衰期为11～17 d，生物利用度约为72%[13]。但依洛尤单抗注射液治疗HoFH病人疗效差，由于超过95%的HoFH病人致病基因是LDL受体基因突变，这类病人通常LDL受体功能缺失或严重缺陷，影响PCSK9i疗效[14]。PCSK9i在LDL受体缺失的HoFH病人中不具有降低LDL-C的作用，在LDL严重缺陷的HoFH病人小样本研究发现可以降低(26.3±20.0)%LDL-C[15]，除非是极少数致病基因为PSCK9i突变的 HoFH病人可获得良好效果。故本研究中也发现HoFH病人加用依洛尤单抗注射液后LDL-C略有降低，但均未达标。国外针对真实世界使用PCSK9i包括依洛尤单抗注射液、阿莫罗布单抗治疗的回顾性研究发现，HeFH与非FH病人LDL-C降低幅度分别为59%、60%，差异无统计学意义(P>0.05)；以LDL-C<1.8 mmol/L为达标标准，总体达标率为58%；有10%病人出现骨骼肌症状、流感样症状，有15%病人中断治疗[16]。本研究发现HeFH组、非FH组给予依洛尤单抗注射液治疗后LDL-C降低，治疗后第2周降幅分别为60.4%、51.7%，以LDL-C<1.4 mmol/L为达标标准，HeFH与非FH病人2周达标率仍然很高，分别为75.0%、80.0%，HeFH组与非FH组治疗后第1周～第4周LDL-C达标率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究未发现有肌肉症状、流感症状，也无肝酶异常、CK异常。

美国一项PCSK9i治疗HeFH或临床ASCVD病人的预算分析表明，PCSK9i作为他汀类药物附加治疗高胆固醇血症与其他已发布的生物制剂比较是偏低的，据统计，绝大多数病人每月自费57美元，因无力承担费用而中断治疗病人的比例只占2.3%，随着药价下降或折扣将进一步减少预算[17-18]。PCSK9i在国内大部分省市未进入医保目录，病人支付能力有限，多数病人因经济原因拒绝使用PCSK9i。本研究发现，在单次给药第3周时，HeFH组和非FH组病人治疗后第3周时LDL-C达标率仍能达到68.4%、60.0%，与前2周LDL-C达标率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示依洛尤单抗注射液可以采取个体化治疗，60.0%～68.4%病人可以每3周注射1次，以减轻经济负担，有助于提高病人的接受程度。

综上所述，HoFH使用依洛尤单抗注射治疗的整体降脂效果差，现有治疗方案应该药物结合血脂净化治疗。HeFH和非FH合非冠心病极高危病人使用依洛尤单抗注射治疗可获得满意的LDL-C达标率，持续至第3周LDL-C达标率仍高约60.0%，每3周注射1次依洛尤单抗可作为多数国人LDL-C不达标高胆固醇病人的维持疗法。