乳腺癌的治疗进展

贺刚 高静羿 任蜀江 李晓斌 梁奋莉（通讯作者）

（1 西安医学院卓越医师1503 班 陕西 西安 710021）

（2 西安医学院病理教研室 陕西 西安 710021）

乳腺癌是威胁全球女性健康的主要杀手。中国肿瘤防治研究的最新统计报告指出，2015 年乳腺癌发病率居我国女性癌症发病构成的第一位，死亡率居女性恶性肿瘤死亡构成的第五位[1]。但值得欣慰的是近年来乳腺癌治疗进展迅速，由单一的外科治疗转变为以外科为主的综合治疗模式，由经验治疗迈入了建立在基因检测和分子靶向药物基础上的精准化治疗。

按基因表达谱差异，乳腺癌可分为luminalA 型、luminalB型、HER2 过表达型、基底细胞样型等分子亚型，不同亚型临床表现及预后差异明显，对相同治疗手段的反应不一。据此，2011 年St.Gallen 国际乳腺癌会议按分子乳腺癌亚型推荐辅助治疗方案：luminalA 型、luminalB 型患者需进行内分泌治疗；luminalB 型、HER2 过表达型及基底细胞样型患者预后差且对化疗敏感，术后常规辅助化疗；HER2 过表达患者需进行HER2 靶向治疗[2]。本文阐述近年来乳腺癌辅助治疗的相关进展。

1.内分泌治疗

激素受体表达阳性的luminal 型患者占总体乳腺癌60-70%，内分泌治疗对其有较好的疗效。内分泌治疗的方法有抑制雌激素产生的芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）如来曲唑、依西美坦等；选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬和氟维司群等；以及抑制卵巢功能（ovarian function suppression,OFS）的双侧卵巢切除、卵巢放疗和药物去势如戈舍瑞林等。对绝经前乳腺癌首选他莫昔芬；对绝经后患者，优先选用AI。对高复发风险的luminal 型患者，采用OFS 联合AI可显著改善预后。临床实验显示术后十年他莫昔芬或七年AI 治疗，较常规五年内分泌治疗能进一步降低复发及死亡风险[3]。

超过40% HR+HER2-乳腺癌患者有PIK3CA 突变，PI3K 抑制剂Alpelisib 对具PIK3CA 突变、经内分泌治疗无效的绝经后晚期HR+HER2-患者有显著疗效，近期被FDA 批准用于临床。CDK4/6 抑制剂palbociclib 与Ribociclib 也先后被FDA 批准，用于绝经后转移性HR+HER2-患者。对绝经前转移患者，将CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗联合应用也获得较好疗效[4]。

2.HER2靶向治疗

对HER2 过表达患者，应用曲妥珠单抗进行靶向性治疗可显著改善预后。临床研究显示，对晚期HER2 过表达患者，联合应用两种作用于HER2 蛋白不同结构域的单抗——曲妥珠与帕妥珠，可显著延长无病生存时间[5]；对此类患者的新辅助治疗，联合应用双靶向药物也较单用曲妥珠单抗能更显著的提高病理完全缓解率[6]。

对HER2 单抗耐药的患者，将新型HER2 特异性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）Tucatinib 与曲妥珠单抗及卡培他滨联用可显著改善患者预后[7]。此外，FDA 批准了两种HER2 抗体偶联药物：T-DM1 由曲妥珠单抗与细胞毒药物DM1 偶联而成，具有靶向性和细胞毒双重效应，用于接受过曲妥珠单抗和/或紫杉治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者，以及新辅助治疗中应用曲妥珠单抗和/或紫杉后有残存病灶的HER2 阳性早期乳腺癌患者；DS-8201 为曲妥珠单抗与新型拓扑异构酶1抑制剂DXd 偶联，用于经曲妥珠、帕妥珠以及T-DM1 治疗后仍然进展的HER2 过表达患者[4]。

3.化疗

化疗是乳腺癌患者术后常规治疗辅助方案，特别对基底样型乳腺癌，目前还没有特异性的靶向治疗手段，只能选择化疗。在手术治疗之前进行的新辅助化疗，可缩小局部及区域淋巴结中的肿瘤组织，并可根据疗效判定患者对药物的敏感性，指导后续治疗。临床研究证实，加大化疗剂量、增加化疗周期并不能改善疗效。基于肿瘤越小生长速度越快的理论，对淋巴结阳性病人使用粒细胞集落刺激因子支持下的剂量相同、给药间歇缩短的剂量密集化疗，疗效优于常规间歇化疗[8]。

尽管效果显著，化疗也会引起粒细胞减少、心脏毒性、骨髓异常等严重副作用。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，众多治疗靶点及分子靶向药物涌现[8]，乳腺癌的辅助化疗逐渐从标准化治疗向“量体裁衣”的个体化治疗发展。病人是否接受辅助化疗、选择何种化疗方案，需根据反映其复发风险的预后指标和检测治疗靶点的预测指标来确定。如BRCA1/2 基因突变的乳腺癌患者，对铂类及蒽环类化疗药敏感，而对紫杉类敏感性差。PARP 抑制剂是针对BRCA1/2 基因突变的靶向药物，FDA 已先后批准olaparib 和Talaroparib 两种PARP 抑制剂，用于BRCA1/2 突变的HER2 阴性晚期乳腺癌[4]。

4.免疫治疗

近年来，以免疫检查点抗体为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。目前FDA 已批准6 种免疫检查点单抗用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等肿瘤的治疗，其中5 种针对程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受体配体1（PD-L1）[9]。上述免疫检查点抗体通过阻断抑制性免疫检查点分子，释放肿瘤特异性T细胞活性而发挥作用。相较其他分子亚型，三阴性乳腺癌的肿瘤突变率及PD-L1 阳性率更高，故临床免疫治疗实验多针对此型患者。对PD-L1 阳性的三阴性乳腺癌，PD-L1单抗疗效好，且患者越是早期应用，对免疫治疗的反应越好[10]。乳腺癌是一组高度异质性疾病。即使在同一种乳腺癌分子亚型患者之间，甚至同一患者的不同治疗阶段仍然存在异质性。尽管当前临床工作中已按分子分型及变异基因靶点对乳腺癌施行个体化、综合性的辅助治疗方案，部分患者仍会因耐药导致治疗失败，未来需要更深入的相关研究，推动更精准化的检测手段及相应靶点治疗药物的发现和应用。