乳腺癌内分泌抵抗相关信号通路的研究进展

2020-12-03孙世秀

医药前沿 2020年4期

孙世秀

（南京医科大学药学院江苏南京 211100）

乳腺癌是世界范围内最常见的癌症，也是女性死亡的主要原因之一。ER和/或PR高表达，因此被认为是最适合激素治疗的靶点。乳腺癌中已确立的靶向内分泌治疗包括：1）选择性ER调节剂,如三苯氧胺；2）芳香化酶抑制剂,其阻止外周组织中雄激素向雌激素的转化；3）选择性ER下调剂,如氟维司琼；4）卵巢抑制或消融，以及雌激素受体抑制剂[1]。

目前，内分泌治疗耐药是限制这些药物在ER+患者中应用的重要原因。针对抵抗的原因有多种解释，在本文中，我们将根据现有研究结果讨论内分泌抵抗的分子机制。

1.雌激素受体信号

经典的雌激素受体信号通过雌激素配体-受体结合，集合后的二聚体同共激活物、共抑制物结合，然后绑定于称为雌激素反应原件的特定DNA位点，进而调节基因表达。ER也可以通过结合其他转录因子，如激活蛋白1和特异蛋白1,作为共调节器促使与血清应答元件结合并激活转录。非基因组功能是ER有时不用直接结合于基因组DNA,而是ER激活后诱导蛋白复合体装配促使其他转录因子激活从而调节基因表达。该途径可通过与多种信号途径的相互作用快速调节细胞过程，包括激活ER-PI3K-Src-FAK复合体以及ER-Src-PELP1复合体等。以下针对ER信号通路特点具体阐述内分泌抵抗产生具体机制。

2.ERα突变及表达降低

ER基因的突变情况对抗乳腺癌药物的疗效起着至关重要的作用。有研究表明，在三分之一的乳腺增生病变中发生ERα的突变。三苯氧胺治疗转移性ER+乳腺癌后期发生ERα突变,从而部分激活ER,治疗出现获得性抵抗。原发性肿瘤很少出现ERα突变,在腔型乳腺癌进展仅占5%，而在进展性转移性乳腺癌中达到20%。通过生化及结构研究，大部分突变发生在受体的配体结合域。这种ER突变的增多，暗示着ER对靶向治疗产生选择性适应反应，从而降低靶向治疗疗效。

ER表达降低也可能是内分泌抵抗发生的原因，在15%-20%的进展性转移性疾病患者中观察到这种内分泌抵抗现象。在乳腺癌中抑制ER表达后，降低ER对雌激素敏感性，从而增加肿瘤对三苯氧胺抵抗，反之，增加ER表达，增加药物敏感性[2]。

3.ErbB突变及扩增

ErbB家族包含EGFR、HER2、HER3、HER4，都属于RTKs成员。这些受体与EGF等配体结合后激活，促使自身磷酸化,通过多种下游信号（例如PI3K-AKT和MAPK-ERK信号通路）传导而介导细胞的生存、增殖、转移。ErbB在乳腺癌中存在不同程度表达,其中相对于正常人,乳腺癌患者体内HER2表达上升20%～30%，HER3表达上调10%。ErbB蛋白表达的变化，增加了内分泌治疗效果的不可预测性[3]。

HER2突变是导致一部分ER+转移性乳腺癌病人发生内分泌抵抗的原因。肿瘤驱动HER2扩增引起对治疗抵抗。全基因组测序发现HER2(D769Y、L755S和S310Y)突变常在内分泌抵抗肿瘤中出现。这些研究表明，联合抑制HER2和ER通路是治疗ER+/HER2突变乳腺癌的有效方式。

4.细胞周期调节蛋白

乳腺癌对内分泌治疗的敏感性受到各类细胞周期调节因子活性的影响。研究表明，c-myc、cyclin E1和cyclin D等过度表达可以通过激活CDKs而促使内分泌抵抗的发生。抑制CDK活性或突变CDK均促使内分泌抵抗的发生[4]。

cyclin D-CDK4/6-Rb通路在正常乳腺上皮细胞和癌细胞的增殖中起着关键作用。CDK是细胞周期、细胞分裂和癌症中重要的细胞周期依赖性驱动因子。初始DNA合成发生在细胞周期的s期，cyclin D1-CDK4/6复合体作为催化Rb蛋白磷酸化的酶，控制DNA复制。cyclin D1激活CDK4/6对介导Rb诱导的G1/S期转换是必要的。通过TCGA分析，58%的管腔B型乳腺癌中存在cyclin D1扩增，其中24%存在CDK4增高。这些研究均暗示cyclin和CDKs在抵抗中的重要性。