右美托咪定在围术期神经认知障碍防治中的研究进展

2020-12-02贾谜谜闫琪马尚文阎文军

麻醉安全与质控 2020年4期

贾谜谜,闫琪,马尚文,阎文军,3

(1甘肃中医药大学研究生院,甘肃兰州730000;2宁夏医科大学研究生院,宁夏银川 750000;3甘肃省人民医院麻醉手术科,甘肃兰州 730000)

中国社会老龄化趋势严峻,2050年我国60岁以上老年人口将超过4亿[1],随着老龄化社会的到来,围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders,PND)成为围术期医学研究的焦点。PND被用来描述术前和术后12月内发生的所有神经认知功能紊乱,包括先前的术后谵妄(postoperative delirium,POD)和术后认知功能障碍(postperative cognitve dysfunction,POCD)。据以往研究显示[2],60岁以上手术患者有50%发生POCD,老年髋关节置换术POD的发生率为4%～53%,POD每持续48 h患者死亡的风险将增加10%～20%[3]。PND严重威胁人类健康,影响患者的生活和生命质量,是目前亟待解决的科学问题。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,因其镇静、镇痛、抗焦虑,且无呼吸抑制作用广泛应用于临床麻醉。近年来,Dex在PND中的保护作用引起学者们的广泛关注;Dex通过抑制炎症反应,减轻应激反应,促进神经发生,改善神经元凋亡等发挥重要作用。本文就Dex防治POD和POCD的作用及机制进行综述。

1 Dex与POD

POD被定义为术后7 d内或者出院前发生的一种急性中枢神经系统并发症,以注意力不集中和思维混乱为其主要特征,目前病理生理机制未明。心脏手术患者POD的发生率为57%[4],非心脏手术POD的发生率为13%～50%[5]。患者自身的因素,如年龄、受教育程度、易感性、合并症,医源性的因素,如手术麻醉、睡眠剥夺、膀胱导尿管都与POD的发生相关。POD延长住院时间,增加医疗费用,加剧认知功能恶化,如治疗不及时,可导致痴呆,甚至增加死亡率。

我们回顾了Dex对POD的防治作用,尤其是Dex应用于患者术后入重症监护病房(ICU)后POD的防治。在Dex应用于非心脏手术POD防治中的研究发现,非心脏手术后入ICU的老年患者术后早期接受Dex治疗,可降低POD的发生率,提高术后6个月、1年和2年的生存率,改善患者的认知功能和生活质量[6]。Su等[7]研究发现老年患者术后在ICU预防性低剂量、长时间输注Dex可明显改善POD的发生;研究发现,与安慰剂组相比,从手术结束入ICU到术后第1天8:00接受静脉输注Dex 0.1 μg/(kg·h)可显著降低术后POD发生率(9%vs23%)。Lee等[8]研究证明Dex剂量及输注时间在预防POD中的重要性。研究结果表明,与手术结束前15 min输注1 μg/kg负荷量的Dex相比,麻醉诱导至手术结束输注1 μg/kg负荷量及0.2～0.7 μg/(kg·h)维持量的Dex在改善POD的发生率(9.5%vs18.4%)和持续时间[(2.0±0.5) dvs(2.3±0.6) d]方面效果更显著。然而,Deiner和Kim等[9-10]研究均发现术中使用Dex并不能预防POD的发生。两项研究术中试验组输注Dex的剂量为0.5 μg/(kg·h),对照组均为生理盐水。其中一项研究发现[9],术中输注Dex即不能预防POD的发生(12.2%vs11.4%),也不能改善术后3个月、6个月的认知功能。另一项研究证明[10],术中使用Dex躁动的发生率降低(13%vs35%),但2组POD的发生率无明显差异(15%vs15%)。术中的细胞因子和儿茶酚胺结果可能解释这一现象。尽管术中输注Dex可以降低所有的促炎和抗炎因子,但其对IL-10的抑制作用远大于其他细胞因子,最终导致Dex不能发挥抗炎作用。此外,也有少量的研究报道了非心脏手术后Dex治疗谵妄的临床效果。Choi等[11]研究发现肝移植术后入ICU后发生谵妄的患者接受0.3 μg/(kg·h)的Dex治疗显著降低了患者ICU总住院时间和谵妄发生后ICU停留时间。非心脏手术中Dex的用药时机与其预防POD的临床效果密切相关,Dex防治POD的合适剂量、用药时长有待进一步深入研究。

另一方面,Dex用于心脏手术POD的防治。心脏手术患者围手术期输注Dex显著降低了谵妄的发生率(5.46%vs7.42%)[12]。Park等[13]研究发现,与瑞芬太尼对照组相比,心肺转流术后患者在冠心病加强监护病房使用Dex显著降低了POD的发生率(8.96%vs22.67%)。Subramaniam等[14]一项研究将120名冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)的患者随机分组,发现术后使用Dex组,术后48 h阿片类药物的消耗量有所下降,但在POD的发生率、严重程度或持续时间方面均无统计学意义[14]。值得注意的是Dex对心脏手术患者谵妄和认知的影响,还需要在更大的队列中进一步研究。

此外,Dex用于防治儿童POD效果显著,Dex应用以低剂量为主。研究发现,3～14岁接受扁桃体切除术的儿童患者,麻醉诱导后10 min内输注50 mL含1 μg/kg Dex的生理盐水,显著降低患儿入麻醉护理单元20、30 min出现POD的频率(16.1%vs48.3%,12.9%vs41.4%)和严重程度[15]。

在POD的基础研究方面,由于缺乏POD的动物模型,POD的病理生理学研究仍处于起步阶段,Dex预防/治疗POD的机制也少有报道。Dex防治POD的临床研究以Dex预防POD多见。此外,目前Dex防治POD的临床研究由于样本量、用药时机、持续泵注时间、剂量、对照组选择等不同而导致研究结果多样化。近期,新的指南提出POD需随访至术后7 d或出院前[16];下一步的研究应在考虑以上因素的前提下,需要大样本、多中心的临床研究进一步明确Dex用于防治POD的安全性和有效性;同时也需要动物模型探索POD的发生机制。

2 Dex与POCD

POCD是老年人术后常见的神经并发症,多重因素参与其发生、发展过程。术后7 d POCD发生率为28.5%,3个月发生率为9.9%[17]。POCD影响患者的生活质量,加重家庭负担,占用医疗资源,给个人、家庭和社会带来了沉重的压力和负担。目前临床上尚无防治POCD的有效药物。Dex因其抗炎、脑保护作用而被应用于POCD的预防和治疗。

Dex用于成人和老年人POCD的预防。Xu等[18]研究报道了接受原位肝移植手术的患者,接受负荷剂量1 μg/kg的Dex治疗10 min,随后在手术结束前以0.3 μg/(kg·h)维持量注射,与生理盐水对照组相比,Dex组POCD发生率明显降低(P<0.05)。Dex组β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平在手术结束时、术后1 d、7 d低于对照组相应时间点。年龄是POCD确定的发病高危因素。麻醉诱导前给予Dex 0.5 μg/kg,术中以0.5、0.8 μg/(kg·h)的速率输注能降低老年患者腹腔镜下结直肠癌手术术后早期POCD的发生率。其中以0.5 μg/(kg·h)的速率输注Dex效果好且副作用少[19]。Dex在老年患者白内障手术[20]、腹腔镜卵巢囊肿切除术[21]的应用也有此效果。发表在Anaesthesia的一项前瞻性、多中心、随机对照试验研究了接受胃肠开腹术的老年患者术中注射Dex是否会影响术后6个月的认知,研究发现,与生理盐水对照组相比,Dex可降低术后3 d和7 d认知功能障碍发生率(15%vs24%;12%vs18%);减轻术后1个月的认知障碍(17%vs25%),但在术后3、6个月没有此效应[22]。可见,Dex对POCD的防治效果与POCD的发生时机有关。

另一方面,Dex用于儿童POCD的预防和治疗。研究发现,儿童全麻手术诱导前使用Dex可以改善POCD的发生率,而这与血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific endase,NSE)和IL-6水平有关[23]。不同于以往的研究,Han等[24]研究了Dex治疗POCD的效果,他们的研究纳入了186名6～12岁扁桃体切除术后出现POCD的儿童,发现Dex通过增加血浆皮质醇含量、减少IL-1β、TNF-α的表达改善了儿童扁桃体术后的认知损害。综上所述,Dex应用于成人和儿童POD预防的效果显著,但目前关于Dex治疗POCD的研究鲜有报道。

在基础研究中,Dex通过不同途径的反应机制在POCD中发挥着保护作用。第一,Dex通过抑制神经毒性、促进神经发生发挥保护作用。Ying等[25]研究发现,体外循环术前,POCD+Dex组老年大鼠接受50 μg/kg Dex治疗,与POCD组老年大鼠相比,Dex可通过影响脑脊液、海马和前额叶皮质中β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)、磷酸化tau蛋白和突触后致密区蛋白95(PSD95)的表达,提高老年大鼠体外循环手术后的学习、记忆、适应能力和认知能力。也有研究发现[26],Dex可以通过调控神经发生改善POCD,Dex对大鼠海马BDNF、p-CERB/CERN、PKA的上调调节作用以及p-P38-MAPK的降低可能是其发生的机制之一。其中,cAMP-PKA-CREB信号通路与突触可塑性和记忆发育密切相关。

第二,Dex通过调控凋亡信号通路发挥脑保护作用。抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白表达变化可能与POCD的发生相关。Xiong等[27]研究发现压力条件下,松弛素-3大量表达产生神经毒性,刺激c-fos的过度表达,诱导海马神经元凋亡,从而产生POCD;而Dex通过抑制海马松弛素-3和c-fos的过度表达,下调促凋亡蛋白Fas、caspase-8、caspase-9的表达,上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达而明显减少了POCD的发生;但研究未能明确Dex调控松弛素-3释放的确切方式。

第三,Dex通过调控胆碱能信号通路发挥脑保护作用。Zhu等[28]研究发现了Dex预防POCD的发生可能与胆碱能抗炎信号通路的激活相关,Dex预处理显著降低了炎性反应,同时减轻了海马区小胶质细胞和星形胶质细胞的过表达,而在阻断迷走神经或使用α-7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂(α7nAChR)后这一反应消失。

最后,Dex通过抑制丙泊酚对炎症反应和氧化应激反应的激活作用,抑制细胞凋亡,进而改善丙泊酚引起大鼠的认知功能损害[29]。除此之外,SIRT1信号通路[30]、高迁移率族蛋白B1[31]、Micro RNA[32]也被报道参与了Dex减轻认知功能减退的过程。

目前Dex防治POCD的机制尚未阐明,未来POCD发病机制的阐明将会有助于明确Dex防治POCD机制。新的指南建议由PND代替POCD,临床研究随访时间由之前的术后7 d,1个月延长至术后12个月甚至更长,随访内容也有所增加[16]。此外,需要大样本的研究进一步探讨Dex防治POCD的合适剂量、临床效果。