麻醉与阿尔茨海默病相关研究进展

路琳,段宏军,左明章

(国家老年医学中心 北京医院麻醉科,北京 100730)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,表现为大脑(特别是皮层和海马)神经元损失,以认知障碍、记忆力损害以及人格改变为主要特征。AD占老年痴呆的60%～80%,严重影响患者生活质量,加重社会负担,2015年全球用于老年痴呆的费用约8180亿美元[1-2]。AD的病因复杂,是遗传易感因素与各种环境因素的相互作用,目前有观点提出手术麻醉也可能与AD发病相关,本文就AD发病机制及手术麻醉与AD相关研究进展进行阐述。

1 AD病理改变及发病机制

AD主要的病理改变为淀粉样蛋白的沉积、老年斑、神经纤维缠结以及大量神经元丢失。AD发病机制的相关学说及假说众多,如淀粉样蛋白级联反应假说、tau蛋白学说、氧化应激与兴奋毒性学说、炎症和凋亡级联反应的激活、中枢神经系统递质代谢障碍,但目前AD发病机制仍不清楚。

与AD相关的2种重要异常蛋白是tau蛋白和Aβ淀粉样蛋白。2000年Buee发现胞质内异常磷酸化tau蛋白聚集存在于包括AD在内的神经退行性疾病患者中,tau蛋白可引起AD患者脑组织内神经纤维缠结,造成神经毒性。Aβ淀粉样蛋白最初从AD患者和唐氏综合征患者的脑脊膜血管中分离出来,β-内切酶先将APP切成APP-C99,然后γ-内切酶再将APP-C99切成Aβ,不能被降解的Aβ亚型则沉积形成老年斑。突触减少和功能障碍、神经炎症也参与AD病理过程。研究发现Aβ可以促进N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的内吞作用,并阻断NMDA激发的电流,NMDA受体部分拮抗剂美金刚能够阻止异氟醚引起的细胞凋亡蛋白酶活化和细胞凋亡,而细胞凋亡蛋白酶的活化则依赖于胞质内钙离子水平。血中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)水平的升高,也可导致学习和记忆功能受损,与AD发病风险相关。RNA氧化应激可能造成Aβ的累积及老年斑形成,AD患者脑脊液中RNA氧化产物8-氧化鸟苷与Aβ42含量变化具有一致性,SAMP8鼠作为AD的动物实验模型,随着其增龄性变化,海马内Aβ沉积增多,RNA氧化产物8-氧化鸟苷也增加[3],提示RNA氧化应激可能与AD相关。

2 临床研究

目前的临床研究大多支持手术麻醉与AD相关。韩国一项219 423例50岁以上患者的观察研究[4],在校正了性别、年龄、合并症等因素后,认为既往全麻暴露史会导致痴呆,且全麻药物、暴露时间、暴露次数、手术类型等因素均与痴呆相关。一项1410例老年患者的横断分析结果显示[5]既往有手术麻醉暴露史的患者大脑皮质较对照组薄,而大脑皮质变薄可能与AD相关。一项随机对照研究[6]发现吸入七氟醚能够加速轻度隐匿认知功能障碍发展为进展性认知功能障碍。另一队列分析得到一致结论[7],认为手术麻醉会加剧已有认知功能减退的老年患者的临床症状。但也有部分临床研究持相反观点,美国弗吉尼亚大学临床数据中心一项回顾性研究则认为全麻脊柱手术不增加AD发病率,它回顾了1992～2004年间10 161例脊柱手术患者,其中26例为新诊断AD患者,发现手术及麻醉患者AD发病率与非手术麻醉患者无差异[8]。

有关儿童的临床研究也存在2种观点。一项回顾性出生队列研究调查了5357例儿童,研究4岁之前麻醉药物暴露史对于儿童读写语言和数学学习能力障碍的关系,其中593例儿童有全麻史,调查结果显示既往全麻接受多种而非单一麻醉药是学习障碍的显著危险因素[9]。一项研究比较2岁患儿分别接受全麻和清醒椎管内麻醉,显示全麻并没有引起认知功能减退[10]。同样的,另一临床试验也发现36个月前接受全麻的患儿相比于无暴露史的对照组在认知、行为和记忆力方面无差异[11]。但各研究均有其不足和局限之处,麻醉与认知功能、学习能力以及痴呆的关系仍需进一步研究。

3 动物研究

用异氟醚联合氧化亚氮(N2O)分别对6月龄和18月龄鼠进行麻醉,发现18月龄鼠麻醉后出现学习能力障碍[12]。异氟醚造成老龄鼠认知障碍可能是通过增加APP mRNA的表达和APP蛋白的消耗,同时促进Aβ42的产生、聚集和沉积[13]。然而,同样18月龄鼠在丙泊酚静脉麻醉2 d后空间学习记忆与对照组比较无差异[14]。有报道显示[15]3倍剂量丙泊酚重复作用于APP/PS1转基因AD小鼠,并不会加剧Aβ老年斑聚集和神经突触的损伤。与七氟醚全身麻醉相比,丙泊酚的全身麻醉可能会降低老年人在重大癌症手术后延迟神经认知恢复的发生率[16]。这提示可能并非全身麻醉状态造成空间学习记忆损害,而是不同麻醉药物的选择可能对老年人学习记忆功能有不同的影响。同时麻醉药物不仅对高龄动物产生影响,对于新生或孕期动物也有影响。非人类灵长类新生动物多次的七氟醚暴露史可造成认知、记忆和行为能力的持续下降[17]。采用异氟醚对妊娠早期小鼠进行麻醉,可观察到子鼠自发运动能力以及学习记忆能力均弱于对照组,可推测母体麻醉可能造成新生儿大脑功能受损,同时新生儿接受麻醉越早对其脑功能影响越大[18]。七氟醚作用于孕期鼠会造成新生子鼠神经毒性和学习记忆能力降低[19],还可引起幼鼠tau蛋白磷酸化和糖元合成激酶3β活化[20]。近年来针对手术麻醉与转基因AD动物模型的研究也越来越多。有研究比较异氟醚和地氟醚麻醉下对AD转基因FAD5X小鼠进行手术,发现异氟醚麻醉下手术会增加Barnes迷宫测试的逃避潜伏期和逃避距离,并降低突触后密度-95、突触素和ATP水平[21]。另一研究[22]指出手术麻醉可能通过线粒体相关机制,引起了AD转基因小鼠的性别依赖性认知障碍和海马突触标记物水平的降低。

4 细胞研究

2004年Eckenhoff等[23]研究指出吸入麻醉药能够加强AD相关蛋白Aβ的聚集和细胞毒性,提示吸入麻醉药的神经毒性可能与神经退行性疾病、痴呆等相关。2006年Xie等[24]利用转入APP基因的H4人胶质细胞系作为细胞模型,通过2%异氟醚麻醉6 h,发现临床相关的异氟醚浓度能够引起人胶质细胞系细胞凋亡,改变APP表达过程,增加Aβ表达量,并提出APP表达过程的改变造成Aβ聚集是AD发病机制中的重要过程,因此,异氟醚吸入麻醉可能使脑Aβ高表达的患者和老年患者发生术后认知功能障碍风险升高。

异氟醚的神经毒性作用可能与浓度有关,不同浓度异氟醚可产生双效作用。用0.7%、1.4%、2.8%浓度的异氟醚对神经干细胞进行麻醉处理,发现1.4%和2.8%浓度异氟醚能够减少细胞分裂增殖,而0.7%浓度则无此效应,由此推断超过肺泡气最低有效浓度的高浓度异氟醚能够减少干细胞分裂,低浓度则不然[25]。低氧可引起细胞凋亡蛋白酶活化、增强肺泡气最低有效浓度蛋白裂解酶活性,0.5%异氟醚可减弱这一作用,2%异氟醚则增强这一作用,同时2%异氟醚还可加强低氧导致的Bcl-2家族蛋白水平升高[26]。

综上所述,近年来有关麻醉对于认知功能影响和AD的关系的研究如火如荼。然而麻醉药产生神经毒性和脑损伤的机制仍不清楚,目前大多数研究者认为可能与淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、氧化应激与兴奋毒性、炎症和凋亡级联反应的激活、中枢神经系统递质代谢障碍等相关。同时缺乏手术麻醉与AD相关性的临床长期数据,这种相关性的确立需要更多大样本临床数据的支持。在细胞和动物实验水平上,相关病理生理机制的研究一直不断,手术麻醉对AD转基因动物模型认知功能影响的研究也层出不穷,但仍缺乏手术麻醉过程中单纯麻醉因素对于AD病程影响的研究。同时大多研究终点为认知功能的改变和生物学标志物的变化,仅为AD诊断标准中的几点,不能明确诊断AD。总之,麻醉与AD相关性仍不明确,需要更多临床及基础实验的验证及支持。