规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识（2020 年）

2020-12-02北京精准医学学会国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会

中国循环杂志 2020年11期

北京精准医学学会，国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会

现场快速检测（point-of-care testing,POCT）也称患者近旁检测[1]，具有仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化（2～10 min 内提供结果）、不受时间与地点限制等优势，已经广泛用于第一救治现场，如患者转运途中、急诊、病房及手术室甚至基层诊所等，可用于疾病早期筛查、危险分层、快速诊断和疗效检测等场景，有利于节省医疗成本和推动分级诊疗的实施[2]。2004～2013 年期间，丹麦的POCT 的总体使用率增加了45.8%[3]，2015 年苏格兰60%的POCT服务已下沉至基层医疗机构。我国心血管疾病患病率呈持续上升趋势，现患人数预估为3.30 亿，死亡率居首位[4-5]。鉴于胸痛和胸痛等同症状以及胸闷（呼吸困难）是心血管病患者常见症状，本共识优先推荐特异度和灵敏度都较好的心肌肌钙蛋白（cTn）和B 型利钠肽（BNP）/N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）分别作为怀疑急性冠状动脉综合征（ACS）和心力衰竭患者在适宜临床情况下的初诊检测项目。cTn 是诊断急性心肌梗死和心肌损伤的“金标准”[6-9]，与肌酸激酶同工酶（CK-MB）相比，灵敏度和特异度更高[10]。在近期公布的欧洲心脏学会非ST段抬高的ACS指南中，cTn 是唯一推荐的生物标记物；而且心力衰竭患者入院时也建议行cTn 检测，用于急性心力衰竭患者的病因诊断（如急性心肌梗死）和预后评估。多项研究和国内外指南建议BNP 或NT-proBNP 检测推荐用于心力衰竭筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估[11-12]。POCT 的主要优点是能快速获得测试结果、检验周转时间短，从而有助于医生快速做出临床决策，但可能会牺牲部分结果的准确性[1]。此外，在院内提供POCT 服务时，存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素，尤其是当操作不规范或质控效果不佳时，POCT 结果的准确性会大大降低，从而导致错误的临床决策，因此对POCT 也需要加强质量管理。为规范POCT 技术检测cTn 和BNP/NT-proBNP在临床的应用，由国内长期从事心脏疾病救治和预防、实验室检测的多学科专家组，通过复习医学文献并结合临床实践经验，在借鉴国内外相关指南和专家共识的基础上，结合我国具体情况，编写了《规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识》，旨在规范并指导POCT 的相关临床应用。

1 POCT 技术检测cTn 和BNP/NT-proBNP 的临床应用

1.1 POCT 技术检测cTn

对于胸痛或胸痛等同症状患者，结合常规的病史询问、体检和心电图检查，POCT 技术检测cTn可对疑似ACS 患者进行排除、诊断及危险分层[13]。中国胸痛中心的认证标准明确指出，胸痛中心应配备心肌损伤标志物和BNP/NT-proBNP 等POCT 检查设备，并建议检测cTn 的结果应在抽血后20 min 获得[14]。对于心力衰竭患者，也推荐检测cTn，用于急性心力衰竭患者的病因诊断（如急性心肌梗死）和预后评估。在紧急情况下，可使用POCT 技术检测cTn 用于ACS 的排除、诊断和危险分层（图1）。在北美开展的急诊医师调查中，75%的医生认为心肌损伤标志物的报告时间应小于45 min[13]。

图1 POCT 用于疑似ACS 患者的诊治流程图

cTn 由cTnI、cTnT 和cTnC 三种不同的亚基组成，其中cTnI 和cTnT 是实现心肌细胞收缩功能的组分，几乎只在心脏中表达[15]。血液中cTn 水平升高超过正常参考值上限99 百分位，且存在动态升高或降低时，考虑存在急性心肌损伤[6]。cTnI 有心肌特异性，非心脏组织损伤后水平不会升高；而骨骼肌损伤也可能会使cTnT 水平升高[15]，临床解读需要考虑cTn的检测种类。

尽管cTn 水平升高可反映心肌细胞损伤，但心肌蛋白释放可由多种原因造成，如心肌细胞的正常更新、凋亡、cTn 降解产物的细胞释放、细胞膜通透性增加、心肌细胞坏死等[16-17]。因此，应该针对具体情况解释cTn 测试结果[6]。但无论何种机制，cTn 值出现了动态上升和（或）下降都表明发生了急性心肌损伤，临床上应注意非冠状动脉事件的cTn升高和其他干扰cTn 检测结果的因素。高敏cTn 因其较高的敏感度得到广泛应用，但目前的POCT 设备尚未达到实验室标准的高敏cTn 检测要求。

1.2 POCT 技术检测BNP/NT-proBNP

BNP 和NT-proBNP 是利钠肽家族中反映心力衰竭严重程度的血清标志物，与心力衰竭的不良预后有关[18]。血液中利钠肽水平与不同程度的心力衰竭事件具有很强的相关性，诊断准确率可提高至80%[19]。国内外指南均建议，所有急性呼吸困难和疑似急性心力衰竭患者中，均应测量血清BNP或NT-proBNP 水平，以区分急性心力衰竭与非心脏原因引起的急性呼吸困难。在紧急情况下，推荐POCT 用于疑似心力衰竭患者的排除、诊断、危险分层（图2）。对于有发生心力衰竭风险的患者，以利钠肽生物标记物为基础的筛查，结合优化药物治疗，可以有效地预防左心室功能不全或新发心力衰竭。因此，对于社区中存在心力衰竭的高风险人群，无中心实验室检查利钠肽条件的医院或诊所可考虑应用POCT 技术检测利钠肽，进行早期心力衰竭筛查和治疗。一项纳入14 项随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，相比常规临床组，BNP 指导的治疗组显著降低了心力衰竭相关的住院风险（RR=0.79）[20]。另一项多临床中心研究表明，NT-proBNP 指导治疗的高危心力衰竭患者组的心血管死亡率为12%，常规护理组的心血管死亡率为13%[21]。

图2 POCT 用于心力衰竭急性发作的快速鉴别诊断和诊断

BNP 前体形成后裂解成为BNP 和NT-proBNP，BNP 由心室肌细胞分泌后入血，通过血清中的BNP受体C 和中性内肽酶降解清除，而NT-proBNP 在肌肉、肝脏等组织器官中降解，仅通过肾脏排泄清除。虽然二者等摩尔分泌，但半衰期存在差异，BNP 为20 min，NT-proBNP 为120 min[22]。

利钠肽具有很高的敏感度，疑似急性心力衰竭患者若血浆水平正常则通常可排除急性心力衰竭。将BNP 和NT-proBNP 的阈值设置为100 ng/L 和300 ng/L 时，其敏感度分别为0.95（95%CI：0.93～0.96）和0.99（95%CI：0.97～1.00），阴性预测值分别为0.94（95%CI：0.90～0.96）和0.98（95%CI：0.89～1.00）[23]，较高的阴性预测值是其主要优势，在排除心力衰竭方面具有很高的效能[24]。2016 年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南[25]和2014 年加拿大心血管学会心力衰竭治疗指南[26]建议，在紧急情况下，BNP 值小于100 ng/L 或NT-proBNP值小于300 ng/L 时可排除急性心力衰竭的诊断。但BNP 和NT-proBNP 在排除心力衰竭的效能方面有差异[27]。BNP 值高于400 ng/L 与心力衰竭的诊断有关，而NT-proBNP 的诊断临界值随患者年龄和性别而变化[25]。

虽然利钠肽在诊断心力衰竭具有很高的敏感度和特异度，许多心脏和非心脏因素可影响BNP 或NT-proBNP 的水平，心脏因素包括ACS、左心室肥厚、瓣膜性心脏病、心包疾病、心房颤动、心肌炎、心脏手术、电转复后和癌症化疗药物的心脏毒性等；非心脏原因包括性别、年龄、贫血、肥胖、肾功能不全、脓毒症、肺感染和慢性阻塞性肺脏疾病等，不能单独依据利钠肽升高来诊断心力衰竭，需要结合临床综合判断[28]。诊断急性心力衰竭时，NT-proBNP 水平应根据年龄和肾功能不全分层。某些心力衰竭终末期患者的利钠肽水平甚至可能会很低[25]。

有研究表明，当利钠肽的POCT 分析使用与中心实验室相同的抗体和标准材料时，分析结果无较大差异[29-30]。与常规诊疗相比，POCT 技术检测BNP可将治疗时间缩短27 min，住院时间缩短4 d，医疗成本降低26%[31]。但不同的POCT 结果存在差异。有研究报道，不同的BNP 免疫测定法之间的结果差异高达50%，因此建立标准化的POCT 十分必要[32]。

1.3 POCT 技术检测cTn 和BNP/NT-proBNP 用于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的诊治

COVID-19 主要累及呼吸系统，还可损伤其他各个系统，尤其是心血管系统，以心肌损伤最常见。心肌损伤在COVID-19 住院患者中的发病率约为7.2%～40.9%，在重症和死亡患者中更为常见。COVID-19 相关心肌损伤的临床症状并不特异。胸痛可能提示心肌损伤的发生。约13%的心肌损伤患者出现胸痛症状，而在无心肌损伤的患者中只有不到1%。心肌损伤是COVID-19 病情恶化和死亡的独立危险因素，在院出现了心肌损伤的患者死亡风险是无心肌损伤患者的6.6～26.9 倍。老年、合并慢性基础病的患者更易发生心肌损伤。且一旦发生心肌损伤，有基础病的患者的死亡率远高于无基础病的患者（69.4% vs.37.5%）[33]。

对于COVID-19 确诊和疑似病例的心肌损伤检测，由于有可能存在病毒血症，血液样本有传染性，应尽可能减少标本的转运、接收、分拣和离心等操作，以降低医护人员感染的风险。建议采用体积小巧、灵活可移动的POCT 装备在患者床旁完成快速检测，如果是微流控技术测试可在单张测试卡上完成，避免交叉和人工干预造成的污染。标本采集和常规的生化血气等检查应该遵循最新的COVID-19相关实验室检测的生物安全指南，采用三级生物安全防护。

2 POCT 质量管理

在提供POCT 服务时，存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素，尤其是当操作不规范或质控效果不佳时，POCT 结果的准确性会大大降低，从而导致错误的临床决策，因此POCT 的质量管理发挥着重要作用[27]。有研究表明，在实验室专业人员的支持下，对POCT 实施质量管理将会提高测试结果的质量[34]。质量管理应纳入院内整体的POCT质量管理体系，建立院级指导性文件和心血管疾病标志物POCT 专属的人、机、物、法、环管理实施细则文件[35-36]。

对POCT 的质量保证包括内部质量控制和外部质量保证。内部质量控制旨在检测、减少和纠正POCT 过程中的偏差，应针对cTn 和BNP/NTproBNP 检测制定各自的POCT 内部质控计划。通常每天可采取浓度已知的分析物作为质控液，至少包括高、低两个浓度，将POCT 结果与预期值范围进行比较[37]。尤其是在诊断界值附近，应有对应浓度的质控品。外部质量保证旨在保证某院内检查测试结果的整体质量，外部质量保证在解释结果一致性方面非常重要，通常结果的差异来源于操作者、设备和地点等因素。每家医疗机构应根据使用的POCT 设备和其他因素确定本单位的参考值范围和临床诊断界值。对于cTn 检测方法，应在不少于10%的表观健康男性和女性人群中均能够检测到cTn，并且检测值等于或高于最低检测限。

POCT 操作人员应做好日常质量控制、质量控制记录填写和POCT 结果的报告。POCT 结果必须与时间、患者信息和消耗品批号一起记录，从而有利于结果的追溯。胸痛中心POCT 从采集到报告结果应在20 min 以内完成。

3 问题与展望

POCT 技术检测cTn 和BNP/NT-proBNP 有较高的灵敏度和特异度，在初级医疗机构中，部分POCT 在临床结果上的效能被证明与中心实验室无异，也获得很高的患者满意度[18]。但POCT 的优势依赖于POCT 的质量管理，在制度上也存在一系列障碍，只有遵循质量管理的实践指南，才能有效确保结果的准确性，为临床决策快速提供依据。全球POCT 市场预计将从2017 年的230 亿美元增长到2022 年的380 亿美元，主要驱动力来自重症监护医学和以患者为中心的个性化医疗领域中POCT 使用的增加，因此未来POCT 在医疗机构的应用将呈不断上升趋势[38]。此外，模型研究表明，重新设计优化POCT 流程，充分利用减少的治疗周转时间，可进一步降低成本，从而达到高的成本效益[39-40]。遗憾的是，目前缺乏将POCT 与中心实验室进行比较并评估临床结果的RCT 研究，长期的POCT 真实临床结局仍需进一步的研究[18]。未来应规范cTn 和BNP/NT-proBNP 的POCT 在医疗卫生机构的应用，因为确保POCT 结果的质量至关重要；还应了解患者和临床医生的需求，基于需求再研究新的POCT技术，从而改善临床护理。

执笔者：叶绍东（中国医学科学院阜外医院），黎励文（广东省人民医院），蔺亚晖（中国医学科学院阜外医院），周洲（中国医学科学院阜外医院），唐熠达（中国医学科学院阜外医院）

北京精准医学学会，国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会成员（以姓氏汉语拼音排序)：程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院），郭远林（中国医学科学院阜外医院），胡敏（中南大学湘雅二医院），黎励文（广东省人民医院），李广平（天津医科大学第二医院），李琳（中国医学科学院阜外医院），李勇（复旦大学附属华山医院），刘刚（河北医科大学附属第一医院），刘君（河北医科大学第一医院），刘铭（天津医科大学总医院），鲁志兵（武汉大学中南医院），陆士娟（海南省海口市人民医院），裴海峰（中国人民解放军西部战区总医院），沈雳（复旦大学附属中山医院），孙伟（江苏省人民医院），唐熠达（中国医学科学院阜外医院），佟倩（吉林大学附属第一医院），汪芳（北京医院），王丽（石河子大学医学院第一附属医院），王伟（汕头大学附属第二医院），王学峰（上海交通大学医学院附属瑞金医院），徐通达（徐州医科大学附属医院），严晓伟（中国医学科学院北京协和医院），杨进刚（中国医学科学院阜外医院），杨清（天津医科大学总医院），袁慧（首都医科大学附属北京安贞医院），曾建平（湖南省湘潭市中心医院），张力（浙江大学医学院附属第一医院），张洋（中国医学科学院阜外医院），张真路（武汉亚洲心脏病医院），周洲（中国医学科学院阜外医院)，钟志雄（广东省梅州市中心医院）

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突