慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的危险因素与发病机制

张耀辉 马红霞（通讯作者）

（1 新疆医科大学第四临床医学院 新疆 乌鲁木齐 830000）

（2 新疆医科大学附属中医医院 新疆 乌鲁木齐 830000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的，可预防和治疗的疾病，以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为特征，通常与暴露于有害颗粒和气体后出现的气道及肺泡的异常和慢性炎症反应有关[1]。研究表明目前我国COPD患者人数已经超过1亿[2]。2015 年世界卫生组织（WHO）指出肺癌为起源于呼吸道上皮细胞（支气管，细支气管和肺泡）的恶性肿瘤，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。根据国家癌症中心最新的数据统计显示，近十几年来我国居民恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势,恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，肺癌为我国发病人数和死亡人数最多的癌症，其中新发肺癌病例约为78.7 万例，死亡人数约为63.1 万[3]。研究显示COPD 与肺癌常共同发病，COPD 是肺癌发生的常见且重要的独立危险因素[4]。

1.危险因素

吸烟被认为（包括植物烟草，电子烟以及二手烟暴露等）是引起COPD 和肺癌的首要危险因素[5]。有研究发现，相对于不吸烟人群，吸烟者罹患肺癌的风险比不吸烟者高十余倍[6]。吸烟指数（包括吸烟时间、每日吸烟量等）与肺癌的发生呈近似的剂量反应关系，即随着人们吸烟指数的增加，人们罹患肺癌的风险也逐渐升高[7]。研究表明COPD 合并原发性支气管肺癌好发于男性吸烟患者,其中鳞癌为主[8]。在一项COPD 合并肺癌患者的研究中发现，香烟烟雾（CS）能够引起呼吸道上皮-间质转化（EMT）[9]。蛋白激酶B（Akt）通过Smad/P38 信号通路调节CS 诱导的EMT 相关因子发挥作用。香烟中含有焦油、尼古丁、氢氰酸及多种氧化物质，进入呼吸道后刺激呼吸道上皮细胞，引起呼吸道炎症和氧化应激反应，气道粘液过度分泌，纤毛运动障碍等；由于气道长期处于慢性炎症环境，气道柱状上皮细胞逐渐化生为鳞状上皮，在此过程中可能发生细胞原癌基因激活和抑癌基因突变，最终导致细胞癌变。研究表明健康吸烟者的气道上皮中CXCL14 的表达较健康人不吸烟者向上调节，在COPD 吸烟者的气道上皮中CXCL14 的表达进一步增加，在肺癌中CXCL14 表达显著上升[10]。GOLD（2020）新增电子烟相关的4 种肺损伤的影像类型，包括急性嗜酸粒细胞性肺炎、弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎和类脂性肺炎。电子烟烟雾所导致肺损伤代表了一种新的临床综合征，病程较长，但其特征尚有待进一步探讨。人们普遍认为COPD 作为肺癌发生重要危险因素，且CODP 为肺癌发生独立危险因素。但是也有国外研究者提出COPD 是从不吸烟的NSCLC 患者无复发生存率和癌症特异性生存率的独立预后因素，但在吸烟者中则不然。与没有COPD 的吸烟者相比，有COPD的吸烟者患肺癌的风险增加了3～10倍。研究表明，与单纯肺癌患者相比，COPD 合并肺癌患者的总生存时间更短，预后更差。COPD与肺癌的高共病率可能与肺部的氧化应激、细胞衰老、免疫反应、基因易感性、肠道微生物等因素相关。

2.发病机制

2.1 氧化应激与炎症反应

吸烟引起的氧化应激是造成DNA 损伤的主要原因之一。烟雾中含有大量的活性氮氧化物（reactive nitrogen and oxygen species，RNOS），进入细胞后引起细胞的氧化应激，从而造成细胞内异源代谢途径的各种DNA 的损伤。在肺癌和CODP 的免疫反应过程中，中性粒细胞扮演着重要角色。相对于COPD 患者，肺癌患者的炎症反应程度和范围更高、更大。研究显示肺癌患者与非癌症患者相比，8-OHdG 表达和分泌水平明显偏高，且8-OHdG 的表达与癌症的TNM 分期相关。在长期慢性炎症过程中，活性免疫细胞产生和释放大量RNOS，随着细胞内RNOS 的持续增加而导致DNA 损伤。长时间持续性的DNA 损伤则会造成维持细胞平衡的生理机制明显衰退，从而诱导CODP 和肺癌的发生。因此COPD 和肺癌的发生与组织的氧化应激和炎症反应密切相关。

2.2 金属基质蛋白酶

金属基质蛋白酶（MMPs）在正常的组织重塑和修复中主要起到降解细胞外基质（ECM）的作用，但是其在肿瘤侵袭转移过程中通过破组织学屏障而促进肿瘤细胞的转移。金属基质蛋白酶活性与金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）关系失衡是肺部疾病的发生重要因素。肺细胞中过度表达的MMP-9 和MMP-12 会引起支气管壁和肺泡壁中炎症细胞的浸润、炎症介质的释放及上皮细胞的化生，从而引起COPD 发展为肺癌与肺癌的临床病理分型密切相关。一项关于COPD 合并肺癌的临床研究显示，肿瘤基质细胞中MMP-9 基因表达人们通过研究COPD 合并肺癌患者的MMP-9 基因转录发现，中性粒细胞是是合成蛋白酶的主要来源。研究表明COPD 患者TIMP-1 和MMP-9 的过度表达的程度与患者的症状表现、生活质量评分、短期治疗反应相关。研究显示MMP16 中的rs2664370T＞C 多态性通过与has-miR-576-5p 相互作用，从而明显降低COPD 发生的可能，改善患者的症状表现。

2.3 基因易感性

呼吸流行病学调查结果显示，在所有肺癌患者中，有吸烟史的患者约占80%，长期吸烟者约占10%～15%，从不吸烟者约占10%～15%，这说明不同的人对香烟烟雾的易感性是不同的，而COPD 和肺癌的家族聚集性发病更进一步说明了遗传基因在肺癌发病所扮演的重要角色。国外多项基于欧美人的基因组研究表明，位于基因五个位点（TNS1、GSTCD、HTR4、AGER 和THSD4）的变异是CODP 合并肺癌基因易感点。而在国内汉族的同类研究中并未发现SNP 与COPD 有明显的联系。一项针对中国汉族人群的肺癌基因易感性研究显示，ST6GAL1 基因中的rs2284749 和rs2239611 位点与与中国汉族人群的肺癌发生显著相关。全球一项全基因组关联研究公布了多个与肺癌基因易感性相关的单核苷酸多态性，其中rs17160062、rs670343、rs9309336、rs9252与肺癌发生的相关性较为显著。

2.4 肠道-肺轴

肠道-肺轴是由微生物介导的肠道和肺之间的双向作用，即肠道疾病容易影响肺脏，反之亦然。研究人员发现COPD 患者肠道微生物群较正常人发生了明显变化，梭菌和大肠杆菌等有害菌水平明显升高，而正常共生细菌水平则较前下降。患者肠道微生物菌群的改变于患者的饮食结构密切相关。由于COPD 患者饮食中膳食纤维的缺乏，引起代谢产生的抗炎短链脂肪酸（SCFA）明显减少，从而引起患者肺部炎症的进一步发展。肺部微生物群在呼吸系统免疫的成熟和稳态中发挥了关键作用。呼吸道微生物的存在促进了呼吸系统免疫细胞的生长和成熟。动物研究发现，无菌肺部肺细胞中Th2 细胞因子和IgE 的生成增多。免疫细胞通过淋巴管或血液实现在人体内的不同部位间的转移，而这被认为是全身炎症、组织改变及调节机体免疫反应的重要方式。这一过程也被认为可能是慢性炎症发展和肿瘤细胞转移的途径。因此，免疫系统和共生微生物之间相辅相成的关系也是人体生理动态平衡的不可或缺的一部分。

3.讨论

吸烟作为COPD 和肺癌两种疾病共同的危险因素，戒烟是预防或治疗COPD 和肺癌的基本要求。COPD 合并肺癌患者的早期诊断、早期治疗，在患者生活质量的改善和生存率的提升中扮演着重要作用。研究表明，对CODP 患者进行肺癌筛查，可以明显提高肺癌早期的检出率，并降低肺癌死亡率。因此，对45 岁以上的COPD 患者，尤其是有吸烟史者进行肺癌筛查（LCS）具有重要的意义。对于肺癌早期的患者来说，外科手术治疗依然是患者的最佳选择。对于COPD 合并肺癌患者来说，手术治疗主要适用于Ⅰ期和Ⅱ期的NSCLC 患者。相对于单纯肺癌患者，COPD合并肺癌患者术后常发生肺部感染、呼吸衰竭、室上性心动过速等并发症，且生存率也明显偏低。许多研究指出对COPD 合并肺癌患者肺癌切除术之前进行肺康复训练可以有效的改善患者的肺功能，其中改善最明显的当属中-重度COPD 患者。因此对CODP 合并肺癌患者手术前进行适当的肺康复训练，如腹式呼吸、呼吸体操、三球呼吸训练器等方法以加强患者呼吸肌力量，改善患者肺功能。对于肺功能过差或错失肺癌早期手术机会的患者来说，立体定向全身放射治疗（SBRT）已经成为其标准疗法。但是在SBRT 过程中，患者常常出发生放射性肺炎（RP）。研究表明低百分比LAA-860是SBRT后病灶变化的唯一显著线管因素，也是Ⅱ级RP 的显著预测因子。研究发现，在CODP 合并肺癌等多种慢性疾病过程中，患者大多出现营养不良的现象。我们应针对性的调整患者的饮食结构，为患者身体提供必要且充足的营养物质，并改善患者肠道微生物群。COPD 合并肺癌患者肺部氧化应激和炎症反应明显。研究表明膳食纤维在肠道微生物的作用下可以产生抗炎短链脂肪酸（SCFAs），而SCFAs 可以有效地缓解肺部炎症，并降低免疫细胞的趋化性和粘附性、增加抗炎细胞因子的释放、诱导细胞凋亡等。摄入营养均衡的食物和针对性的物质，可以改善患者的肺功能，并降低CODP 的发生风险。