三维打印人工骨专利分析

王田

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100160）

1 引言

每年，因交通事故、自然灾害、运动损伤等意外事件而引起骨缺损的人数逐渐增加，此外老龄化问题也带来了各类骨科疾病。其中骨移植是常见的治疗骨缺损的有效方式之一，随着科技的进步，人工骨已经逐渐由原来的自体骨发展到了同种异体骨。理想的骨植入材料要求具有很好的生物相容性、可降解性、一定的孔隙率和力学性能，并能与缺损部位良好匹配，进而能够达到后期促进细胞增长、快速修复的目的。三维（3D）打印是一种依据3D 模型数据将材料采用逐层堆积、叠加的方式制备成3D 实体材料的过程，也被称为增材制造技术。3D 打印技术能够充分利用各种类型的材料，如聚合物[1]、陶瓷[2]、金属[3-5]和复合材料[6-7]等，并能够得到所需特定结构，例如致密的、多孔结构等，其已经广泛应用于航天、电子、医疗、食品等诸多领域。3D 打印技术能够一次成型，精确控制、产品匹配度高，因此其在生物医学领域引起了极大的关注，特别是利用3D 打印技术制备骨移植材料[8-9]。

2 3D 打印人工骨

3D 打印技术在人工骨的制备过程中，建立起能够与患者受损部位吻合的植入体，实现个性化治疗[10]，同时制备过程逐渐完善，制作条件日趋成熟，常规的制备工艺为：首先对骨损伤部位进行模型建立，通过CT 扫描获取数据，进行三维结构的重塑，并将数据传输至3D 打印机，然后通过选择合适的材料建立植入体初步，之后经过添加生长因子等手段进行生物活化，最终得到人工骨支架。例如，邵惠锋[11]通过图像处理技术和3D 打印技术制造与骨缺损相匹配的骨修复支架，大大缩短了支架的制造时间，同时，实现了对骨缺损的个性化定制修复。

理想的人工骨材料能够提高骨移植愈合率，减少并发症，因此需要其具备以下特征：良好的生物相容性、可控的降解速率、优异的力学性能、制备方法简单、与缺损部位匹配度高、呈三维多孔结构等。目前，3D 打印人工骨的发展也主要集中于植入体性能的提升方面[12]。现阶段3D 打印人工骨制备已经能够达到制备匹配度较高、力学性能好、生物相容性好、可根据需求进行药物缓释的效果。

人工骨所用原料可以分为以下几类：①天然生物材料，如壳聚糖、胶原等；②金属材料，如不锈钢、钴铬钼合金、钛镍合金等；③可降解高分子材料，如聚乳酸、聚乙酸等；④生物陶瓷材料，如羟基磷灰石、磷酸钙等，其中金属材料、高分子材料、生物陶瓷材料是较为普遍使用的原料。

随着技术的发展，出现了较多的复合材料，而且为了提高修复能力以及有针对性地进行治疗，还添加了各种生长因子、细胞和药物。根据选择的原料不同以及具体加工的需求，选择不同的3D 打印技术，例如过程简单、原料易于运输、可选材料种类多、精度较差、速度较慢的熔融沉积技术；精度高、快捷、用途广泛、需支撑结构、成本高的立体光固化技术；以金属、石膏主要原料，无需支撑，材料利用率高，表面粗糙，工艺复杂的选择性激光烧蚀技术；对材料影响小、无需支撑、直接使用、原料选择范围小、表面粗糙的分层实体制造技术。张平生[13]以PCL 为基体，加入鸡蛋壳粉（ES）和多壁碳纳米管（MWCNTs），纳米羟基磷灰石（n-HA），并结合选择性激光烧结技术打印制得三维多孔复合骨支架，该方法能快速高效地制备内部结构复杂的形体，但是精度略低，且小于10 mm 的形体成型较困难。

3 3D 打印人工骨专利分析

3D 打印技术在人工骨制备上的应用国外研究起步较早，其在2001—2011 年期间就已经进入了技术的平稳发展期，申请量基本保持平稳增长，到了2012 年申请量开始出现快速增长的趋势。而对于国内而言，涉足于该领域的时间相对较晚，在2002 年之前处于空白时期，直至2002—2012年申请量开始稳步提升，众多高校、科研机构的研究开始萌芽，2013 年申请量开始快速增长。

目前，美国是拥有3D 打印人工骨专利最多的国家，其研发技术领先、实力雄厚，其次是韩国和德国。美国在3D打印人工骨方面的研究主要集中于3D 打印软件、制备方法、材料的选取以及人工骨的修复能力提升方面。而韩国，3D打印人工骨在其整形行业中发展较为迅速。国外3D 打印人工骨技术的研发以公司为主，其中Therics 公司、Biomet 医疗设备公司、强生公司的研发比较活跃，技术水平也相对较高。位居第一位的麻省理工大学是3D 快速成型技术的发源地，其对于3D 打印技术在生物材料领域应用的研究也同样独占鳌头。但是对于中国而言，目前3D 打印制备人工骨还处于研发阶段，申请人多集中在高校、科研机构等研发机构，相比较于国外而言，公司所占比例较少。

根据技术的发展，选取了4 篇典型专利对其进行分析。麻省理工大学的公开号为US5490962A 的专利，属于3D 打印领域在生物医疗方面的早期的研发申请，该发明采用固体自由形式构建用于组织工程的医疗装置，其可以构建适合个体患者、个体细胞类型或器官结构的装置，以达到特定的生物活性剂组合物梯度和结构，并将药物递送到再生部位，并且可以根据个体患者的需要进行定制。通过逐层打印制备了多通道柱状植入体，该通道能够在后期植入后有助于血管和细胞的生长。美国强生公司的公开号为US5662158A 的专利，属于3D 打印领域在生物医疗方面的早期的可工业化生产的申请，但是其尚未达到依据需求制备完全契合的植入体，需经过两步制备，首先制备模具，进一步制备所需植入材料，技术相对复杂。西安交通大学的公开号为CN1368386A 的专利，属于中国3D 打印领域在生物医疗方面的早期研发申请，意味着3D 打印人工骨技术开始稳步发展，其是针对人体骨骼的内径结构，经过人工骨的仿生CAD建模技术的加工和处理，建立内孔模型，经过分层、加支撑等数据处理，在快速成型机上采用特制的生物可降解材料制造出骨骼外形模具、内腔（骨髓腔）模具和人工骨骼内孔三维构架，同时，在成型过程中，植入骨生长因子等生物活性物质，在空隙出添入常温可成型生物可降解基体材料，制造出人工生物活性骨骼。华中科技大学同济医学院附属协和医院的公开号为CN101862230A 的申请，属于中国3D 打印领域在生物医疗方面的飞速发展时期的申请，其公开了通过3D 打印技术逐层打印，得到具有复杂内部结构、能够承载多种药物，有一定的药物释放调控能力，可以根据患者病原菌的药敏试验加载合适的药物的人工骨（即个体化治疗）。可见，该领域的关注重点不仅仅是在匹配度、生物相容性、与自体骨的相似度，更多的开始关注植入材料所带来的安全隐患等问题，也就是说更加注重安全性、治疗性的考虑。

对于3D 打印人工骨的专利申请，目前国内外均处于高速发展的时期，对于骨移植材料的要求也越发精益求精，更倾向于能够得到完美复制人体骨骼的结构、功能的人工骨，实现更好的治疗效果。

4 展望

随着技术的发展，三维打印在生产中定制形状、定制结构、可调节成分等方面取得了惊人的进步。但是，对于3D打印人工骨仍然存在一些挑战，例如，由于天然骨组织具有多层次结构，因此如何更加精确地模仿天然骨组织的结构成为亟待解决的问题；为了适应不同骨组织结构，对其力学性能的要求越发严格等。但是随着技术的不断进步，这些问题将有望被逐一攻破，更好地造福于饱受病痛折磨的患者。