定经汤联合雌二醇凝胶治疗氯米芬促排卵周期中薄型子宫内膜患者

王晓轶 金富锐

摘要 目的：探索在使用枸橼酸氯米芬（CC）促排卵周期中，应用定经汤联合雌二醇凝胶治疗薄型子宫内膜患者的临床疗效及临床妊娠率。方法：选取2019年1月至2020年2月中国福利会国际和平妇幼保健院收治的CC促排周期中薄型子宫内膜患者120例作为研究对象，按照随机数字表法分为A组（定经汤联合雌二醇凝胶组）、B组（雌二醇凝胶组）、C组（补佳乐组），每组40例，均治疗1个月经周期，比较3组患者的临床疗效、治疗期间的子宫内膜厚度、子宫内膜超声形态类型、排卵率及临床妊娠率。结果：治疗后，A、B 2组的临床疗效、子宫内膜厚度、A型内膜占比显著优于C组（P<0.05），且A、B 2组比较无统计学意义（P>0.05）;治疗后，3组患者的排卵率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;A组的临床妊娠率显著优于B组和C组，3组临床妊娠率比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：CC促排卵周期中应用定经汤联合雌二醇凝胶疗效显著，可改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率，值得临床推广使用。

关键词 定经汤;雌二醇凝胶;子宫内膜;促排卵

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and clinical pregnancy rate of Dingjing Decoction combined with estradiol gel in the treatment of patients with thin endometrium during the ovulation cycle using clomiphene citrate（CC）.Methods：A total of 120 patients with thin endometrium in the CC promotion cycle from January 2019 to February 2020 in International Peace Maternity & Child Health Hospital of China Welfare Institute were selected as the research objects and were divided into group A（Dingjing Decoction combined with estradiol gel group）and group B（estradiol gel group）and group C（estradiol valerate group），with 40 cases in each group.All were treated for 1 menstrual cycle.Clinical efficacy，endometrial thickness and endometrial ultrasound morphological type，ovulation rate and clinical pregnancy rate of the 3 groups before and after treatment were compared.Results：After treatment，the clinical efficacy，endometrial thickness，and the proportion of type A endometrium in groups A and B were significantly better than group C（P<0.05），and the comparison between groups A and B was not statistically significant（P>0.05）After treatment，there was no significant difference in the ovulation rate between the 3 groups（P>0.05）; the clinical pregnancy rate of group A was significantly better than that of group B and C，and the difference in clinical pregnancy rate of the 3 groups was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The application of Dingjing Decoction combined with estradiol gel in the CC ovulation cycle has a significant effect，which can improve the endometrial receptivity and the clinical pregnancy rate，which is worthy of clinical promotion.

Keywords Dingjing Decoction; Estradiol gel; Endometrium; Ovulation induction

中圖分类号：R271;R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.026

不孕症作为妇科常见疾病，约占已婚妇女的5% ～8%[1]，其中排卵障碍是不孕的主要原因之一。针对此类患者，临床首选促排卵治疗。枸橼酸氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）作为促排卵的一线口服药物，由于其较强的抗雌激素作用，影响子宫内膜的生长发育，导致子宫内膜容受性（Endometrial Receptivity，ER）降低，临床妊娠率仅为30% ～40%[2]。定经汤作为治疗女性经期紊乱的专方，可增加患者子宫内膜厚度和容受性，促进胚胎着床以提高临床妊娠率，近年来常与促排卵药联合使用[3-4]。而在排卵前短期大剂量给予外源性雌激素，亦可改善子宫内膜的发育及容受性[5-6]。但口服大剂量雌激素，对消化道有刺激作用且增加血栓风险，患者的依从性较差[7-9]。雌二醇凝胶作为经皮雌激素，因无肝脏首过效应，可避免口服雌激素导致的消化道不良反应[10]，且不增加血栓风险[11]，若与定经汤联合用药，有可能成为促排卵周期中改善子宫内膜发育及容受性的优选方案。为探讨定经汤和雌二醇凝胶在促排卵周期中对子宫内膜容受性和临床妊娠率的影响，现开展一项随机对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年2月在中国福利会国际和平妇幼保健院中医妇科收治的CC促排周期中薄型子宫内膜患者120例为研究对象，按照随机数字表法分为A组（定经汤联合雌二醇凝胶组）、B组（雌二醇凝胶组）、C组（补佳乐组），每组40例，3组均行CC促排治疗。A组患者年龄21～44岁，平均年龄（32.51±4.35）岁，病程1～3年，平均病程（1.55±0.79）年;B组患者年龄22～45岁，平均年龄（32.03±3.98）岁，病程1～3年，平均病程（1.62±0.67）年;C组患者年龄21～45岁，平均年龄（31.66±4.03）岁，病程1～3年，平均病程（1.47±0.83）年。3组患者的年龄及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经本院医学伦理委员会审批通过，且取得患者及其家属同意，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 薄型子宫内膜诊断标准[12]：采用阴道超声监测排卵，卵泡平均直径在18 mm及以上时，子宫内膜厚度在8 mm以下者。

1.3 纳入标准 1）年龄在21～45岁，稀发排卵或无排卵，不孕年限在1～3年者;2）既往曾采用CC促排卵治疗，并符合薄型子宫内膜诊断标准者;3）经子宫输卵管造影（HSG）证实至少有一侧输卵管通畅者;4）配偶生殖功能正常，即生殖器官发育无畸形，有正常性生活，精液常规正常。

1.4 排除标准 1）生殖系统先天发育不良或畸形、输卵管器质性疾病、免疫性不孕者;2）合并子宫或卵巢肿瘤、子宫畸形、宫腔粘连等妇科疾病者;3）合并其他内分泌疾病者;4）严重的心、肝、肾疾病及患其他不适宜妊娠疾病者;5）对研究药物或成分过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 脱落标准：因故未完成本研究所规定的治疗及观察周期者。剔除标准：不符合纳入标准，符合排除标准者;研究期间未能按照规定用药或者中途退出者。

1.6 治疗方法

1.6.1 A组 于月经周期第5天给予口服CC（法地兰，塞浦路斯高特制药有限公司，进口药品注册证号：H20091079）50 mg，1次/d，共5 d，在促排卵治疗基础上，给予定经汤（菟丝子30 g、白芍30 g、当归30 g、熟地黄15 g、山藥15 g、白茯苓9 g、荆芥炭6 g、柴胡15 g）治疗4周，300 mL为1剂，分早晚温服。同时，于月经周期第9天（CC口服最后1 d）加用雌二醇凝胶（武汉健民集团随州药业有限公司，国药准字H20051153）治疗，均匀涂抹于大腿内侧，5 g/次，1次/d。在月经周期的第9天，采用阴道超声对患者卵泡发育情况进行监测，当卵泡平均直径≥18 mm时，确定为hCG日，肌注hCG（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020673）10 000 U诱导排卵，并指导同房，肌注后48 h再次行阴道超声观察有无排卵。排卵后加用地屈孕酮片（SolvayPhArmacEuticalsB.V.，荷兰，进口药品注册证号：H20130110）10 mg，2次/d，共14 d。排卵后35 d行阴道超声检查，提示宫腔内见妊娠囊及原始心管搏动时诊断为临床妊娠。

1.6.2 B组 于月经周期第5天给予口服CC 50 mg，1次/d，共5 d，月经周期第9天，加用雌二醇凝胶治疗，用法用量及后续治疗方法同A组。

1.6.3 C组 于月经周期第5天给予口服CC 50 mg，1次/d，共5 d，月经周期第9天，加服戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20130009）治疗，2 mg/次，1次/d，后续治疗方法同观察组A。

3组治疗时间为3个月经周期，具体治疗方法见图1。

1.7 观察指标

1.7.1 临床疗效比较 3组患者于治疗后行阴道超声监测卵泡大小，于hCG日比较3组间子宫内膜厚度，并计算治疗总有效率，治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7.2 治疗期间子宫内膜厚度比较 3组患者定期行阴道超声检查，记录月经周期第9天和hCG日的双层子宫内膜厚度。

1.7.3 hCG日子宫内膜超声形态类型比较 hCG日，通过超声检查确定子宫内膜超声形态类型，比较3组患者的A型子宫内膜形态占比。子宫内膜超声形态类型按Gonen等[13]评价分为类A、B、C型，A型：三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线之间为低回声区或暗区;B型：均一的中等强度回声，宫腔强回声中线断续不清;C型：均质强回声，无宫腔线回声。

1.7.4 排卵及临床妊娠情况比较 3组患者均统计排卵成功例数和临床妊娠例数，计算排卵率和临床妊娠率，排卵率=排卵成功例数/总例数×100%，临床妊娠率=临床妊娠例数/总例数×100%。所有病例均由同一主治医生在同一台机器上进行操作。

1.7.5 治疗前后内分泌指标比较 治疗前和治疗后3个月，3组患者分别于月经第3天采集静脉血，采用化学发光免疫法检测卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。

1.8 疗效判定标准 显效：治疗后卵泡平均直径≥18 mm时，子宫内膜厚度≥8 mm;有效：治疗后卵泡平均直径≥18 mm时，子宫内膜厚度<8 mm，但大于治疗前子宫内膜厚度;无效：治疗后卵泡平均直径≥18 mm时，子宫内膜厚度无明显变化或小于治疗前子宫内膜厚度[14]。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析，其中计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用例数或百分比（%）表示，3组均数的比较采用ANOVA检验，组间比较采用LSD检验;如3组间方差不齐，则采用Games-Howell检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 结果显示，A、B 2组的临床疗效优于C组（P<0.05），且A、B 2组患者的临床疗效比较差异无统计学意义（χ2=0.213，P=0.644），A、B、C 3组临床总有效率差异有统计学意义（P=0.002）。见表1。

2.2 治疗期间子宫内膜厚度比较 结果显示，月经周期第9天，3组患者子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05），hCG日，A、B 2组患者子宫内膜较C组显著增厚（P<0.05），且A、B组比较差异无统计学意义（t=0.136，P=0.892）。见表2。

2.3 hCG日子宫内膜超声形态类型比较 结果显示，hCG日A、B 2组A型内膜占比显著高于C组（P<0.05），且A、B 2组比较无统计学意义（χ2=0.228，P=0.633）;3组B型和C型内膜类型比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.4 排卵及临床妊娠情况比较 结果显示，3组患者的排卵率组间比较差异无统计学意义（P>0.05），临床妊娠率比较差异有统计学意义（P<0.05），且A组临床妊娠率显著高于B组和C组（P<0.05），A、B 2组比较差异有统计学意义（χ2=4.588，P=0.032）。见表4。

2.5 3组患者内分泌指标比较 治疗前，2组患者的FSH、E2和LH水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个疗程后，3组患者的FSH无显著变化，A、B 2组患者的E2水平均显著提高，LH均显著降低（P<0.05）;A组患者E2水平显著高于C组，差异有统计学意义（t=2.504，P<0.05）。

3 讨论

近年来，随着社会压力的增加及生活习惯的改变，女性不孕症的发生率呈上升趋势[15]，其中排卵障碍性不孕占25% ～35%[16]。枸橼酸氯米芬作为排卵障碍的一线用药，在临床上广泛应用，其化学结构式和雌激素相似，具有雌激素激动与拮抗的双重作用，可通过竞争性结合下丘脑雌激素受体产生低雌激素效应，反馈性诱导垂体分泌的卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）及黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）增加，从而刺激卵巢排卵。但由于其抗雌激素作用，一方面与子宫颈管的雌激素受体结合，使宫颈上皮细胞黏液分泌减少，不利于精子穿入，另一方面，可竞争性拮抗子宫内膜甾体激素受体，抑制子宫内膜的生长发育。过薄的子宫内膜导致ER降低，不利胚胎的着床，造成“高排低孕”的现象。

现代医学认为ER是决定受精卵着床成功的关键因素之一，与不孕症密切相关[17]。目前主要通过阴道超声监测，包括子宫内膜厚度、子宫内膜形态、子宫内膜下血流等对其进行评估，而其中子宫内膜厚度已被确认是判定ER的关键指标，也是受精卵成功着床的重要保证[18-19]。目前医学研究者普遍认为当卵泡成熟时，子宫内膜厚度若小于8 mm，受精卵着床率及妊娠率将会显著降低[12]。还有学者认为，卵泡晚期子宫内膜类型在一定程度上可预测妊娠结局[20-21]，其中A型子宫内膜妊娠率要高于B型和C型，即认为A型子宫内膜是适合胚胎着床并成功妊娠的最佳形态[22]。

研究显示[5-6，23-24]，在卵泡期补充外源性雌激素，可促进子宫内膜的增生，使子宫内膜平滑肌收缩功能增强，ER提高，进而使临床妊娠率得以提升。其中补佳乐是口服雌激素，其活性成份戊酸雌二醇为天然的雌激素，可促进子宫内膜的生长发育和受精卵的着床，但大剂量使用后导致的胃肠道刺激和血栓风险，对患者依从性造成一定影响[7-9]。而雌二醇凝胶作为含天然雌激素17β-雌二醇的经皮雌激素，经皮肤吸收后由特定的“释药系统”缓慢释放入血，使血清雌二醇水平逐渐增加并达到稳态，具有吸收好，生物利用度高的特点。该药可避免口服制剂的肝脏首过效应，能减少肝脏的代谢负荷且不增加血栓风险，适用于有肝胆疾病和血栓形成倾向、消化道吸收障碍或因口服给药而出现消化道症状者[10]。

近年来众多临床研究发现，相对于西医治疗，中医药在治疗排卵障碍性不孕症方面取得了良好进展。祖国中医学认为，肝气舒则肾精旺，方可使气血调和、冲任相资、血海蓄溢正常。《傅青主女科》云：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”。傅氏这一观点恰好与现代医学中“胚胎能否成功种植取决于子宫内膜容受性是否良好”的观点不谋而合。临床研究证实，疏肝补肾之法可改善子宫内膜容受性，达到提高临床妊娠率的目的。黃紫微等[25]观察疏肝补肾中药对慢性应激肝郁型小鼠子宫内膜容受性的影响，发现疏肝补肾中药组小鼠的血清雌二醇、孕酮、人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）及子宫内膜血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）水平较模型组明显升高，这提示疏肝补肾法可改善子宫内膜容受性。耿丹丹等[26]的研究表明，补肾法、疏肝法均能够上调围着床期小鼠子宫内膜内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthetase，eNOS）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的表达，增加血管通透性，从而改善子宫内膜容受性，并且疏肝法在改善血管通透性方面的作用优于补肾法。基于此，本研究选用具有疏肝补肾之效的定经汤联合经皮雌激素治疗。定经汤出自《傅青主女科》，该方由菟丝子、白芍、当归、熟地黄、山药、茯苓、荆芥、柴胡8味药物组成，方中当归、白芍养血柔肝，菟丝子、熟地黄补肾填精，柴胡、荆芥疏肝解郁，白术、茯苓健脾益气，诸药合用，共奏疏肝补肾兼健脾之效[3]。

现代药理学研究证实，补肾类中药有促进体内激素受体亲和力的作用[27]，定经汤中芍药可以刺激雌激素合成素的分泌，而促使雌二醇分泌[28]，菟丝子黄酮类物质有类雌激素样作用，且菟丝子水提物具有抗OHSS作用[29-30]，这为定经汤对改善子宫内膜容受性提供了药理学依据。

结果显示，A、B 2组的临床疗效、hCG日的子宫内膜厚度及A型内膜占比均优于C组（P<0.05），且A、B 2组比较差异无统计学意义（P>0.05），提示传统中药和经皮雌激素对于ER的改善作用优于口服雌激素，这可能与经皮雌激素的吸收效果优于口服雌激素相关;3组患者的排卵率组间比较差异无统计学意义（P>0.05），但A组的临床妊娠率显著高于B组和C组（P<0.05），提示中西医结合治疗相对于单纯应用雌激素，患者临床妊娠率更高，这可能与该方能更好地改善子宫内膜容受性，并使得卵泡及胚胎的发育和子宫内膜厚度同步有关，但由于本文研究周期有限，并未很好地揭示其提高臨床妊娠率的机制。日后，尚需进一步扩大样本量以作更深入的研究探索。

综上所述，氯米芬联合定经汤+雌二醇凝胶治疗排卵障碍性不孕症疗效可靠，能改善子宫内膜容受性，并提高临床妊娠率，值得临床推广使用。

参考文献

[1]王春霞，褚玉霞，陈建设，等.补肾助孕汤联合克罗米芬治疗排卵障碍性不孕症的疗效观察及作用机制探讨[J].中国中医基础医学杂志，2015，21（7）：846.

[2]Naasse Y，Charoute H，El Houate B，et al.Chromosomal abnormalities and Y chromosome microdeletions in infertile men from Morocco[J].BMC Urology，2015，15：95.

[3]黄富娟，黄芳，张月桃.定经汤加味联合克罗米芬治疗肝郁肾虚型排卵障碍性不孕症患者临床观察[J].内科，2019，14（1）：30-32，50.

[4]莫小余.氯米芬联合定经汤加减治疗排卵障碍性不孕症的效果分析[J].中国实用医药，2019，14（29）：112-113.

[5]俞飞.不同雌激素添加方案对氯米芬促排卵周期子宫内膜的影响[J].基层医学论坛，2015，19（29）：12-13.

[6]任卫娟，邵扬琴.单次大剂量雌激素在氯米芬促排卵前的应用[J].现代妇产科进展，2012，21（11）：891-892.

[7]Stachowiak G，Tomasz Pertyński，Magdalena Pertyńska-Marczewska.Effect of transdermal hormone therapy on platelet haemostasis in menopausal women[J].Annals of agricultural and environmental medicine：AAEM，2015，22（1）：167-171.

[8]Bagot CN，Marsh MS，Whitehead M，et al.The effect ofestrone on thrombin generation may explain the differentthrombotic risk between oral and transdermal hormonereplacement therapy[J].J Thromb Haemost，2010，8（8）：1736-1744.

[9]金聪聪，王佩玉，林佳，等.经皮雌二醇凝胶与口服戊酸雌二醇片在冻融胚胎移植中的临床应用疗效比较[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（10）：1162-1166.

[10]中华医学会妇产科学分会绝经学组.雌二醇凝胶临床应用指导建议[J].中国实用妇科与产科杂志，2017，33（7）：709-711.

[11]Marianne，Canonico.Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women[J].Maturitas，2015，81（2）：114-115.

[12]黄亚哲，陈建玲，吴佩蔚.复方玄驹胶囊对子宫内膜薄型不孕症患者促排卵周期卵巢血流及子宫内膜厚度的影响[J].陕西中医，2018，39（8）：1057-1059，1073.

[13]Gonen Y，Casper RF.Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization（IVF）[J].J In Vitro Fert Embryo Transf，1990，7（3）：146-152.

[14]黄晖，姜小玲，吴洪波，等.宫腔灌注粒细胞集落刺激因子对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植周期中子宫内膜厚度的影响[J].广西医学，2015，37（10）：1400-1402，1406.

[15]黄荷凤，王波，朱依敏.不孕症发生现状及趋势分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（9）：688-690.

[16]俞飞.不同雌激素添加方案对氯米芬促排卵周期子宫内膜的影响[J].基层医学论坛，2015，19（29）：4038-4039.

[7]罗娟珍，潘兆兰.补肾活血法对排卵障碍性不孕者子宫内膜容受性的影响[J].中国中医基础医学杂志，2015，21（7）：844-848.

[18]Rabiega-Gmyrek D，Olejniczak T，Niepsuj-Binias J，et al.Chromosomal aberrations-the cause of spontaneous abortions [J].Ginekologia Polska，2015，86（5）：357-361.

[19]Pal S，Ma SO，Norhasimah M，et al.Chromosomal abnormalities and reproductive outcome in Malaysian couples with miscarriages[J].Singapore Medical Journal，2009，50（10）：1008-1012.

[20]Dechaud H，Bessueille E，Bousquet PJ，et al.Optimal timing of ultrasonographic and Doppler evaluation of uterine receptivity to implantation[J].Reprod Biomed Online，2008，16（3）：368-375.

[21]Jarvela IY，Sladkevicius P，Kelly S，et al.Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrasound[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2005，26（7）：765-769.

[22]耿琳琳，王寧，王幼劬，等.阴道超声评估子宫内膜容受性的研究[J].中国计划生育杂志，2012，20（4）：253-256.

[23]高丽娜.氯米芬联合小剂量戊酸雌二醇片对高龄排卵障碍性不孕症患者子宫内膜厚度及受孕率的影响[J].中国民康医学，2019，31（15）：59-61.

[24]毛晓兰.雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装联合氯米芬对排卵障碍性不孕症患者子宫内膜厚度及妊娠率的影响[J].现代诊断与治疗，2019，30（8）：1233-1235.

[25]黄紫微，赵嘉梅，王希浩，等.疏肝补肾法对慢性应激肝郁证模型小鼠子宫内膜容受性的影响[J].中医学报，2018，33（8）：1504-1509.

[26]耿丹丹.补肾法、疏肝法改善子宫内膜容受性的作用与调控PI3K/Akt通路的关系[D].石家庄：河北医科大学，2017.

[27]任正斌.补肾中药药理作用浅析[J].辽宁中医学院学报，2002，12（4）：312.

[28]吉野和男.芍药甘草汤对多囊性卵巢综合征患者血中雄激素浓度的影响[J].国外医学·中医中药分册，1992，15（4）：40.

[29]谢广妹.菟丝子水提取物对卵巢过度刺激大鼠细胞因子分泌的影响[J].中药药理与临床，2010，26（1）：45.

[30]王晓敏，王建红，伍庆华，等.菟丝子黄酮对去势雌性大鼠血清雌激素水平和血管平滑肌细胞的影响[J].天津医药，2005，33（10）：650-652.

（2020-08-23收稿 责任编辑：徐颖）