第四代抗慢粒靶向创新药即将进入临床

文/肖安涵 宋子行

2019年7月，塔吉瑞生物公司创始人、董事长兼首席执行官王义汉博士受邀参加科学技术部的国家中长期科技发展规划外国专家座谈会时提出，当前中美两国在医药研发行业仍存在差距：中国癌症患者的5年生存率为40.5%，美国为69%，差距较大；在用药上，2018年靶向药在美国肿瘤治疗药物市场占比66%，占主要市场份额。但同期在中国市场上，靶向药占比仅有27%。对比全球，中国的靶向药市场及整个医疗健康产业，增长空间巨大。

在医药行业发展政策制定、药物研发技术革新等方面，美国有领先中国几十年的经验，较高的行业及技术壁垒，造成了很长一段时间国内对于抗癌药进口的高度依赖性，部分癌症患者因缺少获取药物的渠道及难以承担其昂贵的药价，而不得不选择中止治疗，将生命置于岌岌可危的处境之中。

塔吉瑞生物成立于2014年，公司创始人、董事长兼首席执行官王义汉博士在新药领域具有20余年的研发经验，系多个国际一类抗癌新药帕纳替尼（Ponatinib）、布加替尼（Brigatinib）和地磷莫司（Ridaforolimus）等的核心发明人。王博士现带领塔吉瑞团队专注于国际前沿的最新一代靶向新药的研发，填补国内原创药领域的空白。

日前公司宣布成功完成1.5亿元人民币A轮融资，募集资金将主要用于公司治疗慢性粒细胞白血病小分子化合物TGRX-678、治疗非小细胞肺癌小分子化合物的临床研究，以及其他最新一代靶向药物的研究开发等。

TGRX-678研发历经五年的时间，它是一种靶向作用于Bcr-Abl融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制剂，其独特的作用机制完全不同于现已上市的所有Bcr-Abl抑制剂，具有极佳的选择性，用于治疗既往第一代、第二代和第三代抑制剂耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病。临床前的动物实验显示其毒副作用极低，预测治疗窗口十分可观。该药的临床申请已于2020年6月3日经国家药监局药审中心正式批准。

塔吉瑞成立初衷是研发具有自主知识产权的国产创新药，大幅降低抗癌药物的价格，使患者能够依靠这些药物延长生命及提高生活质量。塔吉瑞研发团队迫切期望能够在药物研发领域持续攻关，以开发具有国际竞争力的药物研发技术，摆脱目前受制于进口的困境。在此愿景之下，TGRX-678诞生了。TGRX-678运用高新药物研发技术，甚至将慢粒治疗领域的临床治疗手段提升到了全球领先水平，具备完全的自主知识产权，使患者能够负担得起。这也将为当前面临临床一线用药耐药的慢粒病人打开一个新的突破口。

“神药”的缺陷

2018年，电影《我不是药神》的上映引发国内社会对慢性粒细胞白血病及慢粒患者用药难问题的密切关注。慢性粒细胞白血病（简称“慢粒”），是粒细胞系的白血病性恶性增生性疾病，其发病机制是由9号染色体的ABL基因与22号染色体上的BCR基因易位产生Bcr-Abl融合基因，使酪氨酸激酶异常激活，通过下游信号通路，导致细胞异常增殖、凋亡抑制，最终造成细胞恶性转化。

靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制细胞信号传导来抑制肿瘤细胞生长和增殖，促进细胞的凋亡。部分靶向抑制剂药物，如电影中被誉为“神药”的第一代靶向抑制剂格列卫（Imatinib），及二代药物尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）等，已被列为当前慢粒临床的一线用药。

研究表明，伊马替尼使慢粒患者的10年生存率达到85%-90%，平均生存期已超过十年以上。然而即使药效“神”如格列卫，现存的慢粒靶向药物仍存在一个缺陷，即耐药（又称“抗药性”）。患者一旦产生抗药性，药物效用将减弱，使现有药物无法产生预期疗效，病人的生命健康将面临无药可用的威胁。各国药物研发人员都在为抵抗药物耐药潜心钻研、革新技术，以进行各种突破性的尝试。

TGRX-678从实验台到病床旁

如何解决药物耐药问题？这是当前全球靶向药物研发领域亟须突破的难点之一。慢粒药物的普遍作用机制，以甲磺酸伊马替尼为例，可与腺苷三磷酸激酶（ATP）或底物进行结合（位于激酶催化中心）位点的竞争，特异性抑制引发慢粒的Ph+细胞减少其生成具有强酪氨酸激酶活性的Bcr-Abl蛋白，阻止酪氨酸激酶磷酸化。一些患者用药后，因体内的Bcr-Abl融合基因进一步产生守门残基T315I点突变而耐药。如果持续固守在原先的研发思路，耐药问题将得不到有效解决。

塔吉瑞致力于攻克癌症获得性耐药的医学难题。研发团队独辟蹊径，大胆尝试蛋白质活性位点以外的变构位点，结合公司的计算机辅助结构设计技术，挑战变构抑制剂的设计。相较于正构位点，调节剂在变构位点（Allosteric site）的结合，靶向性更好，选择性高，且能有效对抗患者在正构位点耐药突变，例如前面提到的T315I点突变。由于其独特的结构有异于靶向药类似的正构位点，其先导化合物的发现具有非常大的挑战性。

TGRX-678的研发前期，研发团队运用公司完善的药物研发平台对近80组化合物进行一轮一轮的筛选以获取对目标靶点具有较高活性的先导化合物。为了提高候选化合物对靶点的专一性和基础代谢稳定性等，还需进一步对其进行反复的修饰和优化。这也确保了TGRX-678在对抗野生型及突变型Bcr-Abl激酶时具有优异的活性和选择性，且药物的毒副作用小，有潜力在临床上提高患者的依从性。在确定先导化合物后，启动涵盖细胞及动物等多方面实验的临床前研究，包括药学研究、毒理和药理研究与安全评估。

巨大的科研难度、枯燥的实验工作、高强度的实验压力和多次实验受阻的挫败感，时刻考验着塔吉瑞研发人员的科研精神、科研能力及抗压能力，但却更加坚定了大家想要挑战及攻克研发难关的信心和决心。

TGRX-678的研发同时结合了当前药物研发领域热门的转化研究。转化研究的概念于2003年在NIH路线图计划（NIH Roadmap）中被提出，其在新药研发过程中承担引擎作用，将基础科学研究的成果转化成为可实际运用于疾病治疗的手段，通常被称作“从实验台到病床旁”定义。

研究显示，TGRX-678具备同类最佳潜质，处于国际领先水平，可以有效克服慢粒现有的耐药问题。采用不同于前三代产品的独特药物抑制机制，在ABL突变细胞系中具有更高的生物活性。临床前结果预测其在临床中可以获得更好的疗效，且动物实验中也显示药物具有较小的毒副作用，减少患者对于药物不耐受的问题。

药审制度改革和资本助力推动国内新药发展

王义汉博士表示，中国原创药物研发竞争格局正处于高速发展阶段，愈来愈多初创药企加入国产药物研发行列，一些老牌仿制药公司也正在积极进行产业转型，国家、各地政府及相关机构除旧布新，持续推出医药行业配套的发展政策。如组建国家药品监督管理局（NMPA，由市场总局管理），有效提高市场准入和药品监管效率；发布《国家医疗保障局关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，正式将17种抗癌药物纳入国家基本医疗保险，药品价格平均降幅达56.7%，极大减轻癌症患者的用药负担；在药物审评审批方面，国家药品审评中心（CDE）直接从国外聘请资深药物审评专家，并加入ICH，与国际药审标准接轨。2018年共有51款新药首次在中国获批上市，创下历年新高，体现出药审制度改革的成果和药企创新能力的进步。

同时一些医药产业激励及企业扶助政策也相继推出，2020年3月3日，深圳市发改委官网发布《促进生物医药产业集聚发展的若干措施》，这是个积极的举措，可以帮助国内创新药研发企业获得竞争力、癌症病人获得更有效且低价的抗癌药。

另外，国内大量的人才基金及资本公司也表现出对药物研发产业的支持，以及与各药企一起承担药物研发风险的意愿和决心。建银国际、深创投、东方富海及清源投资，也为塔吉瑞后续的研发推进提供了资金和意见支持。

在政府、资本的共同支持下，塔吉瑞将与其他志同道合的药物研发者一起，在靶向药物及其他治疗领域，多管齐下、突破创新，为癌症病人开发更佳疗法，提升中国在全球药物研发行业的地位。