焦虑与非酒精性脂肪性肝病的关系

余 荻， 杨旭瑶， 赵锦涵， 钏莉雪， 常 江

昆明医科大学第二附属医院 消化内科， 昆明 650101

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是涵盖非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及进展期纤维化、肝硬化、肝癌的一组疾病谱。近年来，NAFLD患病率不断攀升。一项荟萃分析[1]报道了亚洲NAFLD的患病率为29.62%，且随时间推移显著增加(1999年-2005年为25.28%，2006年-2011年为28.46%，2012年-2017年为33.90%)。另一篇针对中国人群的系统综述[2]表明中国NAFLD的患病率为29.2%，NAFLD正逐渐成为我国慢性肝病的主要原因之一。随着生物-心理-社会医学模式的推进，少数学者开始关注心理因素对NAFLD的致病作用。研究[3-5]表明，焦虑可能是一种与NAFLD相关的情绪因素。本文就焦虑与NAFLD的相关性及其共有影响因素进行综述，以便为NAFLD的预防及治疗找到新的研究方向。

1 焦虑与NAFLD

目前，涉及焦虑与NAFLD的研究较少。陶叶婷等[3]调查了NAFLD人群的情绪状况后发现，与健康人群相比，NAFLD组轻度及以上焦虑占比明显较高。Elwing等[4]对NASH患者进行心理评估后发现，NASH组广泛性焦虑障碍的终身患病率显著高于对照组，且相较无精神障碍的NASH患者，伴有广泛性焦虑障碍的NASH患者更易进展为严重的肝纤维化。一项纳入567例NAFLD患者的横断面研究[5]显示焦虑评分与肝小叶炎症及门静脉区纤维化程度相关。焦虑致NAFLD的机制可能与其慢性应激状态下炎症和脂肪分解的增强有关。研究[6]发现慢性应激使小鼠内脏脂肪中炎症因子水平(IL-6、IL-1β等)明显升高，循环游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)含量上升；同时，肝内TG、TC显著增高，脂质沉积明显。Corona-Pérez等[7]证实慢性应激使中性粒细胞及肥大细胞增多并导致肝脏轻度纤维化。这提示焦虑所致慢性应激可能诱导脂肪组织产生炎症并增强外周脂肪分解，从而增加FFA入肝造成肝脂肪变性。上述研究表明，焦虑与NAFLD的炎症、脂质浸润及纤维化可能存在一定联系，但其相互作用的具体机制仍不明确。

2 焦虑与NAFLD的共同影响因素

2.1 肥胖 肥胖是全球主要的公共卫生问题之一，对人的躯体、情绪产生持久影响。目前，肥胖与NAFLD之间的联系已得到大量证实。一项横断面研究[8]显示，高腰围、内脏脂肪和BMI是NAFLD的主要危险因素之一。此外，腹型肥胖已被证实有助于胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的发生[9]，而IR正是NAFLD发病的中心环节。然而，新的证据表明，肥胖还与焦虑等精神疾病的风险增加有关[10]。肥胖人群焦虑的发生不仅与其对自我身材不满而致的耻辱感、低自尊状态和由此引发的心理压力有关，也与肥胖派生的慢性炎症和代谢紊乱有关[11]。Alonso-Caraballo等[12]发现肥胖的发展会导致焦虑样行为，该行为与肥胖的易感性和代谢紊乱有关。Capuron等[13]对肥胖女性的调查表明BMI与炎症程度呈正相关，控制体质量能降低炎症反应和焦虑评分。肥胖可能通过神经免疫机制诱导中枢炎症从而引发焦虑。因为，研究表明高脂饮食使小鼠中枢伏隔核区TNFα、IL-6等炎症因子的表达增加并产生焦虑样行为[14]，而脑内注射TNFα阻断剂(依那西普)能改善焦虑样行为[15]。同时，肥胖导致的代谢紊乱可能干扰大脑对情绪及行为的调控。Liu等[16]证实脑内注射脂联素具有抗抑郁作用。Guo等[17]发现脂联素的缺乏伴有社交行为的回避。而脂联素水平与腰围、BMI呈负相关[18]。由此可见，焦虑与NAFLD可能分别为肥胖所致全身代谢紊乱的情绪反应及肝脏表现。因肥胖产生的一系列代谢紊乱包括中枢及外周的代谢紊乱通过不同的方式分别作用于大脑及肝脏，从而诱发焦虑和NAFLD。

2.2 肠道菌群 由于饮食、遗传、环境等因素的差异，不同人群的肠道菌群具有多样性和个体特征，但目前认为肠道可能存在一个人类共有核心微生物群，其在NAFLD的发生发展中起关键作用。针对NAFLD人群肠道菌群的调查显示，该人群肠道中Firmicute丰度下降，而Bacteroidetes丰度增加[19]。同时，研究[20]发现NASH患者的Bacteroidetes与Firmicute的比值明显高于健康人群，菌群失调在NAFLD进展中的作用不容忽视。肠道菌群对NAFLD的致病作用可能是通过肠-肝轴介导脂质代谢、炎症反应和IR实现的。Yamada等[21]发现高脂饮食导致肝脂肪变性和炎性细胞浸润，但抗生素处理的高脂饮食小鼠则不能观察到此变化。同样，Matsushita等[22]观察到只有脂多糖(LPS)灌胃的高热量饮食小鼠会发生NASH。因此，肠道菌群对NAFLD的作用与其促进肝脏脂肪浸润和炎症反应有关。同时，肠道菌群失调可能影响胰岛素的敏感性从而诱导NAFLD的发生。一项动物实验[23]证实抗生素使用与IR的发生有关。由此说明，肠道菌群是NAFLD致病的关键调节因子之一。

随着肠道菌群的深入研究，人们发现其不仅在躯体疾病中发挥重要作用，同样也通过脑-肠轴对焦虑等精神疾病产生影响。广泛性焦虑障碍人群存在与NAFLD人群相似的肠道菌群改变，即Firmicute丰度减少而Bacteroidetes丰度增加[24]。Soto等[14]将焦虑小鼠的粪便移植给无菌小鼠后，无菌小鼠表现出焦虑样行为，这表明肠道菌群与焦虑的发生有关。肠道菌群可能借助免疫途径诱导中枢炎症来影响大脑对行为的调控。研究[25]显示应激会抑制大脑和结肠内紧密连接蛋白的表达并增强结肠和海马体中的炎症反应。此外，有研究[26]证实LPS灌胃使小鼠的焦虑样行为明显增加，敲除Toll样受体4基因后则不能观察到此现象。Luo 等[27]则发现LPS灌胃的正常小鼠基础血清皮质醇水平降低，采取同样操作的无菌小鼠却没有变化。由此可猜测，慢性应激可能通过诱导肠道菌群失调，增加肠道通透性，破坏血脑屏障来加速LPS进入循环及大脑，激活Toll样受体4引发神经炎症并干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能从而导致焦虑的发生。

总而言之，肠道菌群通过肠-肝轴及脑-肠轴参与了焦虑及NAFLD的发生。焦虑人群存在与NAFLD类似的肠道菌群改变，且焦虑所致慢性应激能够影响肠黏膜屏障的通透性，因而焦虑可能促进肠道菌群失调对NAFLD的作用。

2.3 睡眠 现代社会的快速发展使得社会竞争日趋激烈，睡眠缺乏及睡眠质量差等睡眠问题已成为人们的普遍困扰，严重影响生活质量。焦虑与失眠的严重程度存在相关性[28]，研究[29]表明当睡眠质量较差时个体容易出现焦虑症状。一项横断面调查[30]显示患有焦虑的老年人更有每晚服用安眠药的可能。睡眠问题与焦虑状态存在交互作用，睡眠缺乏可能通过诱导中枢炎症介导焦虑行为的产生。Zhang等[31]发现急性睡眠剥夺使海马体中TNFα水平升高并导致焦虑样行为。Harkness等[32]发现睡眠剥夺会增加前额叶皮质小蛋白神经元细胞的氧化应激。另外，焦虑造成的压力暴露会影响睡眠。Zhai等[29]发现心理幸福感低，较高水平的负面心理如焦虑与睡眠质量差有关。

睡眠问题，作为一种影响健康的生活习惯，同样被认为可能与NAFLD有关。一项荟萃分析[33]显示失眠使NAFLD的患病风险增加。另一项纳入了12 306例的回顾性研究[34]提示睡眠时间短于5 h是NAFLD的危险因素。睡眠问题对NAFLD的作用与肥胖和IR的发生有关。Marin-Alejandre等[35]发现肥胖NAFLD患者大多存在睡眠不足及睡眠质量差的问题。一项针对儿童和青少年的调查[36]显示睡眠时间短会增加肥胖的风险。此外，对健康中青年人群连续限制睡眠1周(5 h/晚)能显著降低其胰岛素的敏感性[37]。总之，较短睡眠时间有助于NAFLD的发生。然而，较长的睡眠时间并非就对NAFLD产生有利影响。一项针对健康人群长达5年的随访调查显示夜间睡眠时间过长人群(>8 h)NAFLD的患病率更高[38]。同样，白天睡眠时间过长与IR也存在相关性[39]。在我国，午睡是一种常见的生活习惯，因此，午睡与NAFLD的联系亦受到关注。Qu等[40]发现半小时以上的午睡时间与NAFLD呈剂量依赖关系，且循环IL-6水平随着午睡时间的延长而增高，这表明炎症可能是午睡与NAFLD的相关性中介。

以上表明，焦虑可能通过影响睡眠来诱发NAFLD。焦虑导致的夜间睡眠障碍及白天倦怠感增加使日间嗜睡行为增加而活动量下降，增加了肥胖的风险。焦虑干扰睡眠造成全身慢性炎症状态，而肝脏作为血供丰富的物质代谢器官必然受到波及。

3 焦虑致NAFLD的可能机制

综上所述，焦虑可能为NAFLD致病的危险因素，而肥胖、睡眠及肠道菌群可能于其中起辅助作用。如图1所示，焦虑可能通过干扰睡眠并诱导全身慢性炎症来影响NAFLD。首先，焦虑所致的睡眠障碍导致白天嗜睡行为增加，体力活动量下降；并且，晚睡或熬夜也增加了夜间进食的可能性。因此，肥胖的风险随之增加。其次，焦虑诱导的全身慢性炎症使得外周脂肪分解增强，而肥胖不仅诱导IR的发生，而且会反过来加重焦虑及炎症的程度并为焦虑诱导的外周脂肪分解提供大量原料，从而使得血清FFA含量增加并入肝超过了肝脏处理脂肪的能力，进而加重了肝脂肪变性和细胞损伤。此外，因焦虑而产生的慢性应激状态破坏了肠道黏膜屏障的完整性，肠道菌群紊乱使得LPS大量进入血液循环通过肝-肠轴诱导肝脏炎症，进一步加重了NAFLD。

图1 焦虑与NAFLD的相互作用

4 小结

现代医学观念中，疾病被视为一种人类自身躯体的异常状态，精神与疾病被区别对待，加之疾病的表现被量化为客观的数据，使得医生更为关注躯体和疾病的外在表现及其背后的病理机制，而忽视了疾病外在表现下心理、社会及经济因素对疾病的影响。但生物科学并不能解决临床实践中面临的所有问题。疾病的发生发展远不止微观中的细胞、组织、器官的变化，社会经济因素及其衍生的心理因素也参与其中。因此除了生物属性，也应当重视人的社会属性，关注心理与社会经济因素对疾病的作用，而非将患者的躯体健康与精神健康割裂，这不利于疾病的诊治。就焦虑与NAFLD而言，对NAFLD患者进行心理干预不仅有助于杜绝NAFLD的发生发展，而且也有助于患者修正不良行为习惯，建立并维持良好的生活方式，如规律而充足的睡眠，这便于NAFLD的管理与治疗。总之，只有躯体和心理的双重健康才能保证人真正意义上的健康，即躯体、心理、社会适应健康的统一。

作者贡献声明：余荻负责撰写论文；杨旭瑶、赵锦涵、钏莉雪等参与修改论文；常江负责指导撰写文章并最后定稿。