原发十二指肠壶腹大细胞神经内分泌肿瘤1例报告

郑博文， 王传磊， 刘 欢， 吕昊泽， 魏 锋

吉林大学第一医院 肝胆胰外一科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，61岁，因“间断发热1个月，皮肤黄染2 d”于2018年8月27日就诊于本院。患者于此次就诊前1个月出现间断性发热伴寒战，每日约1次(具体体温不详)，同时伴有腹胀。自发病以来，患者进食差、厌油腻、排尿困难伴尿痛，尿色深、呈泡沫状。既往曾因腹胀就诊于当地医院，完善胃镜检查后诊断为“浅表性胃炎”，入院行抗感染治疗4 d后病情好转出院。出院3 d后患者无明显诱因再次出现发热，体温最高39.1 ℃，并出现黄疸，遂行全腹MRI平扫,提示胰腺壶腹部软组织阴影，为求进一步诊治转入本院肝胆胰内科。

入院查体：皮肤巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未触及肿大。血常规：白细胞16.09×109/L，红细胞3.36×1012/L，血红蛋白111 g/L；肝功能：AST 72.5 U/L，ALT 142.7 U/L，GGT 852.2 U/L，总蛋白62.1 g/L，白蛋白31.6 g/L，球蛋白30.5 g/L，总胆红素12.6 μmol/L，直接胆红素7.6 μmol/L，间接胆红素5.0 μmol/L，降钙素原正常，肿瘤标志物CA19-9 102.5 U/ml。

完善胸部正位片，未见明显异常。腹部三期增强CT提示：肝内外胆管扩张，胆总管宽约1.7 cm，胆总管末端十二指肠大乳头区可见结节状软组织密度影，大小约2.0 cm，显示为明显不均匀强化；胆囊增大，壁厚正常，腔内未见异常密度影；胰腺形态正常，其内未见明显异常密度影，胰管扩张(图1)。

进一步完善磁共振胰胆管造影(MRCP)检查,提示：肝内、外胆管扩张，胆总管扩张，胆总管末端可见半月形低信号压痕；胰管扩张；胆囊增大壁不厚，腔内未见异常密度影。诊断意见为十二指肠大乳头占位，考虑为恶性可能。为求手术治疗转至本院肝胆胰外科，于2018年9月6日行腹腔镜胰十二指肠切除术。手术剖开十二指肠见十二指肠乳头处一肿物突入到十二指肠腔内，直径约1.5 cm，质硬。

注：a，平扫显示十二指肠大乳头处见凸向肠腔内的结节影(大小约1.6 cm×1.5 cm)；b，动脉期结节未见明显强化；c，静脉期结节未见明显强化；d，延迟期结节强化略减低，相应水平肠腔变窄，周围脂肪间隙尚清晰。

术后病理提示：十二指肠壶腹大细胞神经内分泌肿瘤(neuroendocrine cancer，NEC)，侵及十二指肠黏膜下层；核分裂10～20个/10HPF；肿瘤体积大小约2.0 cm×1.8 cm×1.3 cm，脉管内可见癌浸润，神经未见明确癌浸润；胃、肠两切缘及胆总管切缘均未见癌；胆囊未见癌，慢性胆囊炎；胰周淋巴结可见癌转移(3/3)，胆管周淋巴结可见癌转移(1/1)；pTNM：T1bN2(2017 AJCC第八版)；免疫组化结果显示：CD56(+)，CK20(部分+)，CK7(-)，Ki-67(+80%)，Villin(+)，CDX-2(灶状+)，CK-pan(+)，CgA(+)，Syn(+)(图2)。

2 讨论

消化道NEC在临床较为罕见，而原发灶位于十二指肠壶腹的神经内分泌癌更是极为罕见，据统计，NEC仅占壶腹及其周围神经内分泌肿瘤的5%[1]。2008年，Shia等[2]根据世界卫生组织(WHO)肺肿瘤分类曾将胃肠道NEC分类为如下四类：小细胞NEC(small cell carcinoma，SCC)、大细胞NEC(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)、混合型、低分化型。

注：a，HE染色示细胞体积较大，形态呈多角形，胞质嗜酸，核多形，核仁明显，同时核分裂像多见；b～d，免疫组化染色，分别为CD56(+)、CgA(+)、Syn(+)。

在2010年WHO的消化系统肿瘤分类中[3]，正式将LCNEC和SCC一起归为高级别和低分化的NEC。最早发现于肺，之后也在其他组织如消化道、子宫颈、喉、胆囊中被发现[4]，其中以消化道为最多。自1994年Emory等[5]首次报道第1例壶腹非小细胞NEC以来，至2010年，已报道16例，其中14例为LCNEC[6]。Nassar等[7]曾报道了215例壶腹部肿瘤，其中14例为高级别NEC(high-grade neuroendocrine carcinoma，HGNEC)，约占6.5%。在14例HGNEC中，6例为SCC，8例为LCNEC。本例患者行肺CT检查未见异常，故考虑为原发于十二指肠乳头。

壶腹部肿瘤的影像学诊断较为困难，各种检查均有其局限性，且因壶腹部解剖结构复杂，故可呈现多种表现。肿瘤生长时不仅侵及周围的十二指肠壁、胰头，同时若阻塞胆管及胰管则导致患者发生梗阻性黄疸，具体表现为胆管及胰管的扩张。超声检查因其经济性及安全性，故可作为首选检查。然超声检查受多种因素影响，例如肠腔内气体及皮下脂肪厚度等均可导致诊断率下降。近年来逐渐推广的超声内镜(EUS)和腔内超声减少了干扰因素，大大增加了诊断率。EUS及腔内超声不仅可明确壶腹部肿瘤的位置、大小和浸润深度，同时也可发现明确其与周围器官、淋巴结的关系，据报道其诊断阳性率可高达90%以上[8]。在Chen等[9]的研究中，EUS显著优于CT，同时在检测壶腹肿瘤的分期方面相比MRI有显著的优势。其对于分期的准确性不受肿瘤体积及分化情况的影响，并且，如患者预置支架，EUS在检测时的准确性也不受干扰。这表明，EUS对壶腹周围癌的诊断及手术切除评估的准确性明显高于其他影像学检查。因本院条件不允许，本例患者未行EUS检查。

另外，CT、MRI、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)及MRCP均可一定程度上对壶腹肿瘤做出诊断。CT检查更形象直观，对肿瘤位置、大小及肿瘤与周围血管关系和淋巴结是否肿大都可较清晰显示；MRI对于定性诊断可起到重要作用；ERCP可观察胆道系统的形态变化，并可对病变部位取病理行活检，增加确诊率；MRCP则较ERCP更便捷、安全。以上检查均具有其各自优缺点，检查时应针对性的选取。

在2004年WHO肿瘤分类中，NEC被规定在表达时，应加上“低分化”的定语。然而2017年WHO内分泌肿瘤分类中重新规定，由于NEC被明确定义为低分化，故已不需再以“低分化“来限定[10]。依据2010版WHO消化系统肿瘤分类，NEC的特点为[11]：(1)呈弥漫、实性、和(或)小梁状生长，且同时有坏死组织；(2)有丝分裂指数高(>20/10 HPF)，增殖指数为30%～80%；(3)可能含有部分腺癌或鳞状细胞癌组织，总量约小于肿瘤细胞的30%；(4)壁内深层、血管以及神经组织的浸润较为常见；(5)所有NEC都可表达角蛋白，包括CK7、CK8、CK18等,以及CgA及CD56，少见p53和CDKN1B/p27/Kip 1；(6)TTF-1阴性；(7)部分肿瘤在壶腹黏膜临近部位可见腺癌。相比之下，LCNEC呈泡状细胞核，核仁明显;而SCC细胞核染色质丰富，核仁不明显[11]，此可作为对二者进行鉴别诊断的依据。

LCNEC的诊断标准包括至少有一个神经内分泌标志物为阳性，常见的标志物包括CgA、Syn、CD56，以及TTF-1。此外，如LCNEC组织中可见鳞状细胞癌、腺癌、巨细胞癌和/或梭形细胞癌时，则被统称为复合性LCNEC；如可见小细胞癌成分，则归类为小细胞癌的复合亚型[12]。

消化系统的NEC预后不良。患者常于术后4～6个月出现肝转移，行手术治疗及新辅助化疗后6～16个月死亡。Fang等[13]曾收集了中国广东省2005年-2015年接受治疗的1183例胃肠胰腺NEC病例，其中TNM分期为M1类且未经手术治疗的消化系统NEC患者，其中位总生存期约为11个月，经手术治疗后的生存期也仅为17个月。Vater壶腹的十二指肠NEC侵袭性高，并且容易发生远处转移。对于分化差的消化道NEC，顺铂及依托泊苷的联合治疗应用最为广泛，但效果有限[14]。该患者现术后6个月，出现肝转移，拟进一步评估行化学治疗。

NEC中常见较高表达水平的酪氨酸激酶癌蛋白(c-kit)和抗凋亡分子(bcl-2)。Lapoint等[15]共纳入14例NEC患者，免疫组化结果显示c-kit(+)7例，bcl-2(+)9例，HGNEC患者的c-kit和tbcl-2呈现过表达状态。Rossi等[16]则认为今后对于HGNEC的治疗，c-kit可作为重要的靶点，具有极高的研究价值。有学者指出Ki-67指数的大小与NEC的体积、有无血管浸润以及生物学行为之间有着密切联系；同时部分学者也提出Ki-67对于NEC的预后及生存率可能有一定影响[17]。未来研究中，Ki-67的增殖指数可能作为患者肿瘤分期、治疗方式及预后的评估指标。此外， Kim等[18]在研究中发现p27丢失与消化道NEC预后差有一定关联。这提示，p27在壶腹HGNEC的产生机制中可能起到了不可或缺的重要作用。同时为诊断壶腹HGNEC提供了一个新的途径[7]。针对LCNEC预后不良的特点，Kozuki等[19]认为，辅助或者新辅助化疗对于可手术治疗的患者改善预后来说是必要的。Ohara等[20]曾报道1例原发于肺部的肿块较大的LCNEC患者，经多学科治疗，在手术和术后化疗后，无病生存期长达11年。

总之，在充分了解NEC各种病例类型特点的基础上，临床诊治原发于十二指肠Vater壶腹的NEC患者时，多学科会诊可能会为改善预后起到重要的作用。

作者贡献声明：郑博文负责课题设计，资料分析，撰写论文；王传磊、刘欢、吕昊泽参与收集数据，修改论文；魏锋负责拟定写题思路，指导撰写文章并最后定稿。