成人Still病合并巨噬细胞活化综合征致急性肝衰竭行肝移植1例报告

马海英， 刘 彦， 李志琴， 王 虎， 张灵强， 陈 虹， 樊海宁

1 青海大学附属医院 a. 肝胆胰外科； b.科研管理部， 西宁 810001； 2 北京清华长庚医院 肝胆胰中心， 北京 102218；3 青海省卫生健康委员会， 西宁 810001

1 病例资料

患者女性，30 岁，因“体检发现肝功能异常3周，皮肤巩膜黄染2周，意识障碍1 d”由北京地坛医院转入北京清华长庚医院就诊。患者于入院3周前体检时发现ALT、AST升高，后无明显诱因出现皮肤及巩膜黄染，伴发热、尿色加深，最高体温可达40 ℃，至北京大学第三医院就诊，查肝功能：ALT 2933 U/L，AST 2904 U/L，TBil 72 μmol/L，DBil 53 μmol/L，血清铁蛋白(SF)>10 500 μg/L。腹部超声示：肝脏形态正常，未见胆管扩张，胆囊异常回声。予以保肝等对症治疗。入院10 d前就诊于北京地坛医院，查肝功能：ALT 3163 U/L，AST 2939 U/L，TBil 215 μmol/L，DBil 164 μmol/L；凝血功能：PTA 55%, PT 15.3 s, APTT 35.9 s；HBV阴性，HCV阴性。给予患者保肝及地塞米松(10 mg，每日1次，静注7 d)，症状缓解不明显，病情进行性加重，于入院前1天下午，患者出现意识不清,呈中昏迷状态，为求进一步诊治来本院就诊，以 “急性肝衰竭、肝性脑病”收入院。

既往史：患者3年前因“发热”就诊于北京协和医院，白细胞计数最高12×109/L，SF最高609 μg/L，存在网状青斑皮疹，诊断为“成人 Still 病(adult-onset Still’s disease，AOSD)”，给予激素及免疫抑制剂治疗，坚持服药控制病情。病情稳定后因备孕于1年半前经门诊复查后停用甲氨蝶呤，于1年前停用咪唑硫嘌呤，3个多月前自行停用激素等所有药物。既往无饮酒史。

查体：体温36.5 ℃，心率52次/min，呼吸15次/min，血压128/60 mm Hg，血氧饱和度 100%，吸入氧浓度 40%。患者呈中昏迷状态。Glassow评分5分E1V1M3。双侧瞳孔直径3 mm,对光反射灵敏。左侧Babinski征阳性。皮肤、巩膜黄染，左前臂及右前臂可见片状瘀斑青紫，全身浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音粗，未闻及湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未及心脏杂音。腹平软，无压痛，肝脾未触及，胆囊未触及；腹部叩诊鼓音；肠鸣音3～4次/min。双下肢不肿。

辅助检查： EB病毒DNA<4.00×102拷贝/ml。巨细胞病毒阴性。抗核抗体、抗可溶性抗原谱、抗磷脂抗体、自身免疫性肝病抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链DNA抗体均阴性(部分检验结果见表1)。胸腹 CT: 双侧胸腔少量积液，肝脏各叶比例略欠协调，肝门肝裂增宽，肝实质密度略欠均匀，少量腹水。头颅CT：脑组织肿胀，脑水肿。

入院后给予保肝、抑酸，输注血浆、纤维蛋白原、白蛋白，血浆置换、降血氨、激素等治疗，患者昏迷症状无好转，于入院后第2天行气管插管呼吸机辅助通气。考虑急性肝衰竭及肝性脑病加重，脑组织水肿明显，故在保肝、降颅内压治疗同时，于入院后第4天在全麻下行“原位肝移植术”。供体资料: 男性，36 岁，脑死亡患者，既往无肝炎，术前肝、肾功能正常。供肝重 2380 g，供肝快速病理：轻度大-小泡混合性脂肪变，部分肝细胞内可见淤胆，并可见小胆管内胆栓形成，汇管区纤维组织轻度增生，散在及灶状淋巴细胞浸润。术中见患肝萎缩、黄染、质软、明显坏死变性。术中无肝期50 min。供肝冷缺血时间3 h 50 min，热缺血时间1 min。术中出血600 ml，尿量 1790 ml，输红细胞 4 U，血浆400 ml。术后病理： (病肝)坏死肝细胞周围大量组织细胞浸润，组织细胞胞浆内可见吞噬的红细胞、白细胞碎片。结合病史，病变符合巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS) 。免疫组化：CD4淋巴细胞(+)、CD8淋巴细胞(+)、CD68组织细胞(+)。特殊染色：PAS(-)、D-PAS(-)。

表1 患者肝移植术前、术后部分检验结果

肝移植术后1 d复查腹部CT提示：移植肝内低强化灶，考虑缺血可能。患者肝功能异常，予以对症输注血制品，并行多次血浆置换治疗，后肝功能明显好转。术后患者出现急性肾损伤，间断行床旁血滤治疗后好转，尿量及肾功能恢复正常。患者因肝衰竭导致脑水肿，术后脑水肿减轻，术后Glassow评分E4V2M1，可自主睁眼，偶有追视，不能遵嘱。患者术后出现SF(>40 000 μg/L)、LDH和CRP升高。给予甲强龙5 mg，每6小时给药1次×1 d→40 mg每6小时给药1次×1 d→30 mg每6小时给药1次×7 d→80 mg每日1次×3 d→40 mg每日1次×7 d治疗。免疫抑制剂的使用：术后第2天开始，给予他克莫司1.5 mg,每12小时给药1次；骁悉0.5 mg,每12小时给药1次。术后9 d全院会诊后将免疫抑制剂更换为环孢素100 mg,每12小时给药1次，术后24 d加量至150 mg,每12小时给药1次。术后17～22 d予丙种球蛋白治疗。术后文氏孔及肝门引流管尖端细菌培养示：鲍曼不动杆菌(CR-AB)；菌量：大量。抗感染方案调整为：利奈唑胺0.6 g,每12小时给药1次+头孢哌酮舒巴坦3 g,每12小时给药1次+替加环素100 mg ,每12小时给药1次+卡泊芬净50 mg,每日1次。

术后20 d，患者腹部切口感染，给予清创缝合。腹腔积液行腹穿放腹水，并留取标本送检。继续抗感染治疗，检测炎症指标变化。继续环孢素150 mg ,每12小时给药1次+吗替麦考酚酯0.5 g,每12小时给药1次抗排斥治疗，甲强龙40 mg,每日1次满1周后改为20 mg,每日1次。复查头MRI可见双侧颞叶肿胀，右侧颞极右侧岛叶明显，双侧额叶皮层可见长T2信号，神经内科建议脱水降颅压，考虑患者暂无脑水肿体征，结合其肾功能，暂根据其出入量变化予以利尿治疗。患者无自主活动，为预防废用性肌肉萎缩，请康复科指导康复治疗。

术后1个月，患者出现消化道出血症状，考虑应激性溃疡及激素副作用可能性大。经凝血酶冻干粉鼻饲、碳酸氢钠冲洗、奥美拉唑泵入及输注红细胞后，患者消化道出血症状好转。完善骨髓穿刺，骨髓细胞形态学报告：增生活跃，粒∶红=2.98∶1，粒系中、晚幼粒细胞比例升高，部分可见胞浆颗粒粗大，余各阶段比例及形态大致正常，红系各阶段比例及形态大致正常，红细胞部分中心淡染区扩大，淋巴细胞及单核细胞比例形态正常。可见吞噬细胞及吞噬血细胞现象。巨核细胞不少，PLT轻度减少，未见其他异常细胞及寄生虫。

术后4个月余，患者腹部切口有新鲜肉芽生长，意识有一定的恢复，认识亲人和熟人，问答基本切题，能自行吃饭，双上肢肌力正常，活动可，双下肢肌力1～2级。后患者无明显诱因突然出现右上肢不能活动，并伴有发热，最高体温可达39.3 ℃，行头颅CT及MR提示：颅内有直径约3 cm的疑似感染病灶。行腰椎穿刺并送脑脊液病原生物学检测提示：曲霉菌感染。结合术后长期口服免疫抑制剂和使用激素类药物病史及症状体征、影像学检查、脑脊液检测结果，考虑颅内真菌感染。患者尿培养提示大肠埃希菌感染，结合术后长期留置导尿管病史，考虑泌尿系统存在逆行感染。给予卡泊芬净及万古霉素抗感染治疗。后患者家属要求自动出院，嘱院外继续口服环孢素及他克莫司免疫抑制治疗，继续切口换药及抗感染治疗。

2 讨论

AOSD是一组病因不明的临床综合征，以高热、一过性皮疹、关节痛、关节炎、咽痛和WBC明显增高为临床特征，常伴有肝、脾、淋巴结肿大。目前研究[1]发现单核-巨噬细胞活化是AOSD发病的重要环节，活化的单核-巨噬细胞生成大量的细胞因子，参与疾病的发生、发展。AOSD患者可出现肝肿大和肝酶升高[2]，致重度肝损伤甚至急性肝衰竭也有报道。发生 AOSD 致肝衰竭患者常有长期大量服用非甾体抗炎药等药物病史，本病例服用激素及免疫抑制剂3年余后停药，故药物性因素及停药反应在本例AOSD 致急性肝衰竭中有不可忽视的影响。

MAS或嗜血细胞综合征 (hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一种与多器官系统功能障碍相关的细胞因子炎症风暴综合征。AOSD 出现持续高热、血细胞减少、血沉和纤维蛋白原降低时需考虑并发 MAS[3-4]。有研究[5]指出成人HLH可检测到相关的基因变异。本例患者完善嗜血基因检测结果：检出ITKp.R581W变异，为杂合变异，该变异在HLH患者中检出；该患者还检出LYSTp.D2665G变异及TCN2p.I142V变异，均为杂合变异。外送标本检测：血浆ADAMTS13 抑制物阴性，自然杀伤细胞活性16.65%，sCD25：41 608 pg/ml(正常参考值：<6400 pg/ml)。关于成人 HLH 的诊断，本例患者符合发热、血细胞减少、嗜血现象、自然杀伤细胞活性降低、高铁蛋白血症 5 条，考虑诊断为HLH。本例患者发病后未及时行常规化疗，仅使用激素类药物治疗，病情发展迅速，导致急性肝衰竭。

早期识别MAS是改善患者预后的关键之一。对于不明原因急性肝功能异常伴发热的患者，应及时行HLH相关检查。有助于早期识别的临床表现有：发热热型的改变，由间歇发热变为持续发热，肝脾淋巴结肿大及中枢神经系统功能障碍等；还包括血常规的改变，SF增高，肝功能出现异常等[6]，对于疾病的早期诊断也有重要意义。AOSD患者需早期规范治疗。AOSD的治疗通常选择糖皮质激素、非甾体抗炎药及改善病情抗风湿药。在上述药物不能控制病情时，也可选择生物制剂，如IL-1阻断剂等[7-9]。另外，中医治疗也可尝试。

HLH可累及多器官，易引起多器官功能衰竭。急性肝衰竭是一种进展迅速、预后极差的临床危重症，内科治疗生存率低，肝移植手术可提高短期生存率[10-11]。本例患者术前虽已出现脑水肿症状，但尚未形成脑疝，不存在明显的肝移植禁忌。通过本病例，作者认为对于合并自身免疫因素导致肝损伤者引起的急性肝衰竭，也可作为肝移植的相对适应证，行肝移植手术。

作者贡献声明：马海英、刘彦直接参与了起草文章，论文撰写；陈虹、张灵强对文章中知识性的内容给予指导和帮助；樊海宁指导撰写文章并最后定稿；李志琴、王虎主要对文章提供行政支持，包括科研基金经费等支持。