血清甘油三酯水平对急性胆源性胰腺炎预后的影响

蒋 鑫， 严永峰， 钟 瑞， 徐 欢， 彭 燕， 汤小伟

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系统常见的危重疾病, 可由多种病因引起，包括胆道疾病、酒精、高脂血症、药物等[1]。目前，胆道疾病仍是全球AP患者发病的首要病因，其比例约为42%，在拉美地区甚至高达68%，而在我国约为48.9%[2-4]。由于急性胆源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)具有病情进展迅速和起病急、易出现多器官衰竭的临床特点，所以20%的ABP患者可发展为重症胆源性胰腺炎，从而导致死亡[5-6]。目前有文献[7-11]报道，TG与高甘油三酯血症性胰腺炎、急性酒精性胰腺炎的病情程度、并发症、病死率等密切相关。ABP早期也会出现TG升高[12]，但目前关于血脂水平是否会影响ABP的结局及预后的报道甚少，故本研究基于此探讨了血浆TG水平对于ABP结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2018年9月-2019年8月于本院收治的570例AP患者的临床资料。AP的诊断及严重程度分级参照AP亚特兰大分类[13]诊断标准：(1)提示胰腺炎的腹痛；(2)血清脂肪酶和/或淀粉酶水平大于正常值上限的3倍；(3)影像学发现AP特征性改变。符合上述两项及以上者即可确诊。病情严重程度分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。纳入标准：(1)AP患者；(2)影像学或超声胃镜发现胆囊结石或胆道结石，或实验室检查发现肝脏的酶学异常或胆汁淤积改变；(3)入院时即行血脂测定。排除标准:(1)慢性胰腺炎患者；(2)其他类型的AP患者；(3)有胰腺、胆道或胃肠道系统恶性肿瘤史或在住院期间发现恶性肿瘤的胆源性胰腺炎患者；(4)在入院时或入院前接受经内镜逆行胰胆管造影术的患者和其他类型胰腺损伤的患者；(5)病历资料不完整的患者。根据纳入与排除标准，最后得到249例ABP患者，按分类标准将患者分为4组。(1)血脂正常组：TG<1.7 mmol/L；(2)轻度高脂组：1.7 mmol/L≤TG<2.26 mmol/L；(3)中度高脂组：2.26 mmol/L≤TG<5.65 mmol/L；(4)重度高脂组：TG≥5.65 mmol/L。

1.2 收集记录 年龄，性别，基础疾病(高血压、糖尿病)，TG，经济指标(住院天数、住院费用)，评分(CTSI评分、BISAP评分、RANSON评分)，病死率，病情严重程度，局部并发症[(急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst，PPC)、 急性坏死性积聚(acute necrotic collection，ANC)、包裹性坏死(wall-off necrosis，WON)、感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)]，全身并发症[急性肝损伤、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、全身反应炎症综合症(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、脓毒血症、休克、多器官功能衰竭综合症(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)]。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由西南医科大学附属医院伦理委员会审批(批号：KY2020047)。患者及家属均签署知情同意书。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0对数据进行统计学分析。不符合正态分布的计量资料用M(P25～P75)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步两两比较采用Dunn-Bonferroni检验。计数资料无序分类变量多组间及两两比较采用χ2检验，有序多分类变量多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步两两比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。患者发生器官衰竭和胰腺感染坏死影响因素采用单因素及多因素logistics回归分析。绘制受试者工作特征曲线评价不同指标对SAP的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 249例ABP患者中血脂正常组156例(62.7%)、轻度高脂组25例(10.0%)、中度高脂组44例(17.7%)、重度高脂组24例(9.6%)。轻度高脂组、重度高脂组的年龄均小于血脂正常组(P值均<0.05)。BISAP评分4组间比较差异具有统计学意义(P=0.015)。性别比例、基础疾病、CTSI评分、RANSON评分、经济指标、病死率组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 4组间并发症的比较 重度高脂组发生IPN、MODS比例均大于血脂正常组，中度高脂组发生MODS比例大于血脂正常组，重度高脂组发生SIRS比例大于其余3组，差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。其余并发症组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 血脂水平与MODS的关系 以MODS作为结局指标，将组别进行赋值(血脂正常组=0、轻度高脂组=1、中度高脂组=2、重度高脂组=3)进行单因素及多因素logistic回归分析。在单因素logistic回归中，与血脂正常组相比，中度高脂组、重度高脂组发生MODS的风险增加，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。多因素分析结果显示，校正后(校正性别，年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、复发病史)，重度高脂组发生MODS的风险为血脂正常组的3.43倍(表3)。

2.4 血脂水平与IPN的关系 以IPN作为结局指标，进行单因素及多因素logistic回归分析。在单因素logistic回归分析中与血脂正常组相比，重度高脂组发生IPN的风险增加，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果显示，校正后(校正性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、复发病史)，重度高脂组发生IPN的风险为血脂正常组的5.819倍(表4)。

2.5 不同指标预测SAP的ROC曲线 为了验证血脂对SAP的影响，使用ROC曲线评估了血脂、RANSON评分、CTSI评分、BISAP评分对SAP 的预测能力，结果显示，血脂对于SAP具有较好的预测价值(曲线下面积=0.626，95%CI：0.530～0.723，敏感度：0.592，特异度：0.676，截断值：2.02，P=0.008)，但RANSON评分、CTSI评分、BISAP评分预测价值更高(曲线下面积=0.672，95%CI：0.578～0.767；曲线下面积=0.750，95%CI：0.672～0.828；曲线下面积=0.685，95%CI：0.601～0.770，P值均<0.05)(图1)。

表1 患者的一般资料

表2 并发症的比较

表3 血脂水平与MODS的关系

表4 血脂水平与IPN的关系

图1 不同指标预测SAP的ROC曲线

3 讨论

随着人们饮食结构的变化，高甘油三酯血症的发病率逐年升高，据估计53%的美国成年人血脂异常[14]，而在我国成人血脂异常总体患病率高达40.40%[15]。TG已被确认为AP预后的独立危险因素。Criddle等[8]发现TG促进了急性酒精性胰腺炎患者体内酒精酯的形成，加剧了酒精对胰腺的损伤。同时有研究[16]发现，TG本身浓度过高(>11.3 mmol/L)会直接损伤腺泡细胞和毛细血管内皮细胞导致AP发生。Lu等[9]发现，无论潜在的AP病因为哪种，升高的TG水平都与持续性器官衰竭之间有独立关联。因此查阅文献发现TG在ABP的发生发展中也起着重要作用。

目前公认的ABP发病机制主要包括“胆石通过学说”和“共同通道学说”，即胆管结石阻塞胆胰管间的共同通道，出现胆汁返流及胰液流出障碍，从而造成胰管高压，损伤腺泡细胞而激活胰蛋白酶[17]。 但在临床实践中，有学者认为以上两种学说不能解释为什么胆囊结石引起的胰腺炎约为肝内胆管结石的20余倍，张志强等[18]发现当胆囊结石引起胰腺炎时，患者体内胆囊收缩素含量会明显升高，这可能是解释胆囊结石引起的胰腺炎发病率高的原因之一。另有研究[19]表明，胆固醇结石患者中存在肝细胞微粒体TG转运蛋白活性增加及肝脏TG含量明显增高的情况，提示高甘油三酯血症或高脂血症与胆固醇结石形成有关，为胆石症易患因素。而体外实验也证明：TG在腺泡细胞与乳糜和胆囊收缩素共同作用下降解会产生更多的毒性物质——游离脂肪酸[20-21]，这或许也是胆囊结石相关胰腺炎发病率更高的原因之一。Durgampudi等[22]以ABP小鼠作为模型，通过注入甘油三酯类似物，观察游离脂肪酸的急性脂解物对AP局部及全身并发症的影响，最后发现不饱和脂肪酸可在胰腺坏死物中聚集并且其后续脂解产物会加重胰腺坏死、系统炎症及损伤导致SAP，最后，他们发现TG不仅会影响ABP 的发生，反而会加重ABP的病情。

本研究发现合并TG升高的ABP患者与单纯性ABP患者相比主要有以下特点：(1)年龄更小。Li等[23]报道我国单纯性ABP患者的中位年龄为51岁，在国外一项包含325 766例ABP患者的研究[24]显示，ABP患者的平均年龄约为57岁。在本研究中，高脂组(轻度、中度、重度)患者年龄分别为53、48、47岁(P<0.05)，明显低于血脂正常组(58.5岁)和前两者研究中报道的ABP患者的年龄。(2)更易发生SIRS、IPN、MODS。Tai等[25]发现与其他类型AP相比，上消化道出血、脓毒症、多器官功能障碍综合征在胆源性胰腺炎中发生率更高。Li等[23]报道ABP较HTGAP患者更易发生IPN和肠瘘。在本研究中，合并TG升高的ABP患者不仅易发生IPN、MODS，还易发生SIRS。从重度高脂组可以看出，当TG>5.65 mmol/L，发生SIRS、IPN、MODS比例更高。并且在进一步的分析中发现：与血脂正常组相比，中度高脂组、重度高脂组发生MODS的风险增加；与血脂正常组相比，重度高脂组发生IPN的风险为血脂正常组的4.351倍。

本研究也存在一些局限性。首先，本文为单中心研究，后续还需要多中心的研究来验证研究结果；其次，因为本研究属于回顾性研究，所以无法确定这些指标与SAP的因果关系；第三，虽选取的是入院24 h内的血脂水平，但患者从发病到入院时间参差不齐，这会对结果造成一定偏倚。

综上所述，TG可影响ABP患者的临床进程及结局，特别是当TG>5.65 mmol/L时，对于此类患者，临床上应早期进行降脂治疗以减轻血脂及其产物对机体的损伤，提高患者的生存率及预后。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：蒋鑫负责课题设计，资料分析，撰写论文；严永峰、钟瑞、徐欢参与收集数据；彭燕修改论文；汤小伟负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。