血清胱抑素C对急性胰腺炎并发急性肾损伤的预测价值

陈雨晴， 蒋 鑫， 徐 欢， 钟 瑞， 李佩玲， 张 璐， 彭 燕， 汤小伟

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的内科急腹症之一。Peery等[1]发表的一篇流行病分析报道称2012年美国估计因AP入院人次达到274 119。且现有研究[2-6]表明，AP的住院率仍在不断上升。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者中常见的一种并发症，发生率约为10%[7]，是SAP患者常见的死亡原因之一[8]。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)作为肾小球滤过率的评价指标，这已经得到较多临床研究证实，但其在AP患者中预测AKI的作用较少有临床研究，故本研究旨在探索Cys C对AP合并AKI患者的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月-2018年8月本院收治的AP患者的临床资料。AP诊断标准采用2012年修订的亚特兰大国际共识[9]，符合以下三项特征中的两项即可诊断为AP：(1)与AP相符合的腹痛症状；(2)血清淀粉酶或脂肪酶水平高于正常值上限的3倍及以上；(3)腹部影像学检查符合AP影像学特征。AKI的诊断标准依据改善全球肾病预后组织(KDIGO)指南[10]：(1)48 h内血清肌酐(SCr)升高超过26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；(2)SCr升高超过基线1.5倍；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持续6 h以上。符合以上情况之一即可诊断为AKI。患者排除标准：(1)慢性胰腺炎患者；(2)患有肿瘤疾病的患者；(3)既往有肾功能不全、慢性肾病的患者。

1.2 观察指标 收集患者性别、年龄、高血压、糖尿病、淀粉酶(amylas，AMY)、脂肪酶(lipase，LPS)、SCr、尿素(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(serum uric acid，UA)、Cys C、TG、HDL-C、红细胞压积(hematocri，HCT)、CRP、ALT、Ca、WBC资料。其中Cys C使用ADVIA 2400设备运用胶体金免疫比色法进行检测。

1.3 伦理学审批 本研究方案经由西南医科大学附属医院伦理委员会审批(批号：KY2020084)。患者及家属均知情同意。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据分析。计量资料不符合正态分布用M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。将单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素logistic回归分析，Spearman相关性分析用于评价数据间的相关性。运用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价指标的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共有273例AP患者纳入研究，其中男157例(57.5%)，女 116例(42.5%)，AP未合并AKI患者228例(83.5%)(非AKI组)，AP合并AKI患者45例(16.5%)(AKI组)。两组年龄、性别、AMY、LPS、SCr、BUN、UA、Cys C、Ca水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 AP合并AKI影响因素的logistic回归分析 通过单因素logistic回归分析，年龄、性别、AMY、LPS、UA、Cys C、Ca是AP合并AKI的重要指标(P值均<0.05)(表2)。多因素logistic回归分析表明，Cys C(OR=7.871，95%CI：3.406～18.190，P<0.001)、UA(OR=1.007，95%CI：1.003～1.011，P=0.001)、Ca(OR=0.112，95%CI：0.023～0.540，P=0.006)是AP合并AKI的独立影响因素。

表1 两组患者实验室结果特征对比

表2 影响AP合并AKI的单因素logistic回归分析

2.3 ROC曲线分析及Spearman相关性分析 使用ROC曲线分析Cys C、UA、血清Ca对AP合并AKI的诊断效能，结果显示Cys C的敏感度为0.889，特异度0.904，ROC曲线下面积(AUC)为0.939，95%CI为0.904～0.965(表3，图1)。Spearman相关性分析结果显示,Cys-C与SCr有显著的强相关性(r=0.741，P<0.001)。

表3 Scr、Cys C、UA、Ca对AP合并AKI的诊断价值

图1 SCr、Cys C、UA、Ca预测AP合并AKI的ROC曲线

3 讨论

AP常并发三大器官衰竭(肾、呼吸和心血管)，其中肾脏受累最令人关注。有研究[2]表明，AKI可作为AP病死率的标志，发生率约为10%[7]，有效的预测AP并发AKI是目前临床工作中的重点与难点。

AP发生AKI是多种因素相互作用的结果，最近一项研究[11]指出，胰腺腺泡细胞内酶的过早激化，释放大量活性酶，引起低血容量、炎症、血管收缩、肾毒性物质的释放等情况的发生，这些均会导致AKI；另外，SAP患者由于腹水、胃肠功能障碍和腹腔内出血等常引起腹腔内高压[7,11]，腹腔内高压可通过降低肾血流量、增加肾静脉压,甚至直接压迫肾实质而导致AKI[12]。

AP并发AKI的预测因子研究不多，有研究[13]指出，血清降钙素原(procalcitonin, PCT)水平可作为预测AP患者AKI的早期生物标志物，其临界值为3.30 ng/ml，血清或者尿液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)也被报道对于预测AP患者发生AKI具有较好的诊断准确性[14]。但PCT为无激素活性的降钙素前肽物质，为全身细菌感染的特异性标志物，发生细菌感染时会明显升高[15]，但有临床研究[16]指出，NGAL作为一种急性反应蛋白，在SAP患者血、尿中含量升高，但不能作为SAP合并AKI的早期标志物。所以将PCT、NGAL作为AP并发AKI的预测因子有一定的劣势。最近的一项研究[17]发现，血清Cys C是AP患者AKI的潜在预测因子。本研究也得到相似的结果，但不同的是，本研究纳入更多临床病例，且本试验对Cys C与SCr进行相关性分析，发现Cys C与SCr呈显著正相关。

在临床工作中，常将血清SCr作为肾功能指标，但血SCr水平受年龄、性别、饮食、肌肉质量、药物的影响[18-20]，而且SCr的浓度只有在肾功能丧失大约50%后才会出现改变[19]。与SCr相比，Cys C水平不受年龄、性别、种族或肌肉质量的影响[20-21]，它是一种非糖基化13 kD蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin超家族的一种，由机体所有有核细胞产生，通过肾小球过滤，几乎完全被近端小管重新吸收，最后分解代谢[20]；当肾脏受到损伤时，Cys C会在血清SCr升高前24～48 h开始升高，并会随着病情进展而逐渐升高[17]。既往有研究报道，Cys C水平可预测肝硬化患者并发肝肾综合征[22]，对慢加急性肝衰竭伴SCr水平正常患者发生AKI有早期预测作用[23]，但目前国内外较少有Cys C对AP并发AKI的预测研究，本研究证明，与未合并AKI的AP患者相比，合并AKI的AP患者血清中的Cys C水平有明显差异，是重要的预测因子。

本次研究也有一些不足，虽然样本量够大，但病例均来自川南地区，还需要多中心、大样本的研究来佐证。其次纳入研究的部分患者存在并发其他全身并发症(如呼吸、循环衰竭等)的情况，这对试验结果是否造成影响还需要下一步的探讨。

综上所述，Cys C是AP并发AKI的重要预测因子，且是患者入院时较常规检验项目，在临床工作中易于推广。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：汤小伟、彭燕负责课题设计、拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿；陈雨晴负责撰写文章；陈雨晴、徐欢、李佩玲、张璐负责收集数据、资料分析；蒋鑫、钟瑞负责修改论文。