干眼症的新治法——寒者热之

陈立浩，王会英，姚小磊，彭 俊，彭清华， *

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.中医药防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重点实验室， 湖南 长沙 410208；3.邢台医学高等专科学校，河北 邢台 054000； 4.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

干眼(Dry eye disease，DED)是由泪膜失稳、眼表炎症等多因素导致的眼表疾病，临床表现为眼部干涩感、异物感、烧灼感、视疲劳及视力波动[1]。DED的发病率高、涉及人群广，包括女性、老年人及过度用眼人群[2-4]。中医学将阴阳作为治病的根本，将寒热作为八纲辨证体系的重要组成部分。《素问·阴阳应象大论》中记载：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也，治病必求于本。”而寒热是阴阳最为直接的表现形式。中医师往往通过患者的外在寒热，司外揣内，判别阴阳，从而做出有利于疾病诊断和治疗的重要决策。DED患者主观症状包括眼部灼热、喜凉或喜温[5]等截然不同的症状表现。对于中医眼科临床来说，这是一个非常重要的信号，可据此将DED一分为二，分而治之。

现代医学中亦有寒热的概念，如瞬时受体电位(Transient receptor potential，TRP)受体通道。TRP通道可被外界温度变化所激活，外界温度刺激冷热感受器产生信号，传导至神经中枢，再由中枢系统反馈给机体做出相应行为。研究[6]显示，TRP家族中的TRPV1、TRPV2可被高温激活，TRPM8、TRPA1可被低温激活，TRPV3、TRPV4、TRPM2、TRPM4和TRPM5可被温暖的温度激活[7]。近年来，国内部分学者基于中医理论认识TRP通道。例如高琳等[8]将TRP热敏通道与中医药的四气学说相结合，认为大热、热、温、凉、寒、大寒分别能激活TRPV2、TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM8、TRPA1通路。杨桢等[9]从分子生物学角度，利用“寒者热之，热者寒之”的中医理论调节TRP通道以治疗疾病。从以上文献中可以获得对DED治疗的新启发。温度变化是否与DED的病理生理机制相关？能否用温度调节来治疗DED？答案是肯定的。本文将从中医药与DED、TRP通道调节与DED的关系总结本病与寒热的相关性，分析DED“寒者热之”治法的合理性，并通过临床实践论证EDE的治疗可以遵从“寒者热之”这一理论。

1 中医药与DED

1.1 基础理论

DED最典型的症状为眼部干涩感，而中医素有“燥胜则干”的理论认知。DED的发病原因或可理解为燥邪致病。燥邪能够诱发DED，其机理之一是燥易伤津血，二是燥易伤肺[10]。津血同源，互相生化，是眼表泪液形成的物质基础。燥伤津血，眼泪生成的物质来源匮乏。DED即古籍《审视瑶函》中所述的白涩症，其病位为白睛，在脏属肺，燥易伤肺，发病为白涩症。

外感六淫中风、暑、火属阳，寒湿属阴，唯独“燥邪”没有明确阴阳属性[11]。《素问气机保命集·病机论第七》云：“寒能收敛，收敛则燥涩皴揭，热能纵缓，纵缓则滋荣润泽，皆属燥金之化也。”据此，笔者认为燥分阴阳，分别体现为热燥、寒燥两种不同类型。从定义上来看，燥邪是指一切具有干燥和收敛特性的外邪[12]。按照常理来说，热能生燥，外感邪热耗伤津液、血液，此为外燥；津血等阴液物质耗伤过度后，易产生阴虚，阴虚反过来助长燥邪，此为内燥。燥邪偏旁部首为火，可见一斑。另一种观点为寒能生燥[13]，这一观点在被称为中医四大经典之一的《黄帝内经》中有所记载。寒性收引、凝结[14]，可使血液、津液运行停滞，其滋润濡养的生理功能无法发挥，眼部自然容易干涩。中医治病求本，此类DED应当究于寒。

1.2 临床实践

《素问·至真要大论》云：“燥者润之。”属于中医“正治”范畴。燥分寒、热，润亦当分为凉润、温润。热者寒之为凉润，寒者热之为温润，临床实践中也一直践行着这一基本治则。

DED的中医药临床实践支持“热者寒之”的凉润理论。目前，国内中医眼科界普遍应用凉润法治疗DED。在第10版全国高等教育中医药行业规划教材《中医眼科学》中，DED(白涩症)被分为四种类型，分别为肺阴不足证、肝经郁热证、气阴两虚证、邪热留恋证[15]，治法可归纳为滋阴润燥、疏肝泻热、益气养阴、泻热解毒。由此可见，业界治疗DED的总体方向以滋阴清热为主，桑白皮汤[16]、杞菊地黄丸[17]内服，清热中药熏蒸[18]等方剂均体现了这一治法。

DED的中医药临床实践支持“寒者热之”的温润理论。虽然DED绝大部分属于实热或阴虚证，但是阳虚、寒邪也能够导致DED[19]。中医认为阳虚则寒，需要用温药治疗。以温中焦脾胃见长的附子理中丸可以治疗脾阳亏虚型DED[5]；温下焦、中焦的金匮肾气丸、附子理中丸加减化裁后，可以治疗脾肾阳虚型DED[20]。此外，应用雷火灸[21]、核桃壳眼镜灸[22]、火针[23]等温阳、驱寒、润燥的方法对特定类型的DED患者具有良好效果。

2 TRP通道调节与DED

2.1 对DED的TRP通道的认知

TRPM8是非选择性的多峰离子通道，可被低温、压力和冷却化合物(薄荷醇，icilin)激活[24-25]，其也在许多正常组织中被发现。例如人眼中有TRPM8冷感受器，存在于角膜、眼睑皮肤，少量存在于结膜。目前，国际眼科专家认为冷感受器TRPM8介导的角膜表面蒸发诱导温度和渗透压变化的传感功能障碍是DED的一种可能的病理机制[26]。TRPM8基因敲除小鼠的基础泪液分泌减少，眼睛表面湿度的维持主要依赖于冷感受器的调节[27]，干燥感也主要由冷感受器引起[28]。

2.2 DED的TRP通道认知的引申

2.2.1 热者寒之 “热者寒之”比较符合目前国际眼科学界对DED的认知。热通道TRPV1已被证实为眼表的热刺激和疼痛信号的功能性传导通道[29-30]，其在介导DED增强的伤害行为(擦眼、眨眼)中起重要作用，而TRPM8可能起较小作用[31]。在健康人群中，将眼表暴露于薄荷醇蒸气或冷气流中会引起不适感，并伴随眨眼频率增加，这归因于冷感受器的刺激。然而，薄荷醇的刺激减少了DED患者的持续不适[32]，这或许是因为此类DED患者眼表TRPV1亢进，而薄荷醇能够激发冷通道[29]，进而抑制TRPV1。

利用TRPM8激动剂可以抑制TRPV1的亢进状态(即活化TRPM8并对TRPV1脱敏)，从而治疗DED患者的热伤害感受，这实际上与中医理论“热者寒之”有很大相似之处。cryosim-3(C3，1-二异丙基磷酰基壬烷)、冰片、他克莫司是水溶性TRPM8受体激动剂，可选择性地激活TRPM8(与冷却有关)，但不激活TRPV1或TRPA1(与伤害感受有关)。在DED的动物模型中，C3会增加泪液分泌，并且在擦拭志愿者的眼睛时不会引起刺激[33]。传统中药冰片是眼用制剂中的活性化合物，可以激活冷敏TRPM8通道并适度增加眼表湿度，特别适用于治疗DED[34]。此外，免疫抑制剂0.03%他克莫司滴眼液能够激活TRPM8通道[35]，治疗干燥综合征患者的DED可改善其泪液稳定性和眼表状态[36]。

2.2.2 寒者热之 DED并非只与“热”有关。研究显示，眼干燥受试者的结膜和角膜对冷刺激的敏感性增加，这种感觉异常在结膜中似乎更为明显[37]。正常人的眼部在接受到正常冷刺激后，不会产生过敏等应激反应。而DED患者的角膜和结膜在接受到正常无害的冷刺激(室温20°C)后会出现异常的超敏反应(阈值较非干眼组低)，泪膜破裂时间更短，眼表面染色程度更高且OSDI评分更高[38]。这种情形与属热导致的DED截然相反。患者对冷敏感，畏寒喜暖，得暖则舒，按照中医理论应当“寒者热之”。从现代医学角度其机制可解释为激活TRP家族的热通道，并脱敏于冷通道。然而，目前缺乏此方面的TRP通道研究，可能有以下几方面原因：①能够激活热通道的物质，例如能够激活TRPV1通道的辣椒素具有相当强的刺激性，不适合直接用于滴眼剂，因此研究相对较少；②已知的能够治疗DED的药物并没有进行TRP通道的相关研究，认识不充分。

3 “寒者热之”的合理性

3.1 强脉冲光、雄激素、剧烈运动与DED

虽然暂未有分子生物学研究证据支持这一观点，但并不能否定这一论断。我们可暂时从中医阴阳、寒热的角度分析DED“寒者热之”的可行性，其与TRP通道的关系可待后续研究。

强脉冲光(Intense pulsed light，IPL)一般用来治疗睑板腺功能障碍(Meibomain gland dysfunction，MGD)相关DED[39]。MGD患者的眼睑结构及功能受到损害，睑板腺的分泌物睑酯容易固态化，从而无法通过正常眨眼排到眼表。泪液没有睑酯的覆盖，蒸发过强，继而导致DED的发生。IPL能够很好地治疗此型DED，机制很多，包括热效应、抗炎、除螨等，但主要是热效应，其有助于睑板腺结构与功能的恢复，促进睑酯分泌，减缓泪液蒸发[39]。从中医理论来讲，睑板腺所在的地方属于胞睑范畴，属于脾胃管辖，脾胃受寒，又或者寒侵日久、而致阳虚，会使津液(睑酯)停滞，输布不利[5]，因此，应当“寒者热之”。本病落脏在脾，病性属寒，治当温之润之。老年人、女性易患DED与体内雄激素水平有关[2，40-41]，雄激素及拟雄激素治疗有助于改善此型DED[42-45]。中医认为，雄激素类似于“阳”的概念，雄激素缺乏在中医中代表阳虚[19]，以补阳之法治疗属寒的DED自然能够取得疗效。此外，研究显示剧烈运动能够改变环境导致的眼干涩症状[46]。中医认为动则生阳，剧烈运动，使身体阳气得以生发、舒展。

3.2 从临床验案中探析“寒者热之”

3.2.1 附子理中丸可以治疗属寒的DED 在临床上可以应用“寒者热之”这一治法治疗DED的患者不在少数。笔者曾报道了1例验案——应用附子理中丸治疗脾阳亏虚证DED[5]。此后，应用该丸剂治疗多例患者，皆收效满意。现就其中一例进行重点介绍。

张某，男，32岁，房地产销售员。2020-2-24初诊，患者主诉：双眼干涩2年余。中医问诊：患者自诉双眼干涩，后半夜常因眼干涩而醒。无畏寒喜暖，食欲、睡眠正常，二便调。既往患有角膜炎，已治愈。无遗传病、肿瘤病史。舌诊见图1。

图1 张某舌象(2020-02-24 14：50拍摄)

本例患者的全身症状不甚明显，仅凭眼睛干涩不能判断证型。尽管很多DED患者由阴虚内热，或邪热留恋、耗伤津血所致，但是阴虚患者应舌红少苔，邪热侵袭患者应苔黄。本例患者的舌象与其不符。图1中，患者唇色轻微黯淡，舌淡红，苔白厚，显然属异常。舌苔候胃气，病位仍应从中焦脾胃入手，此患者当辨证为中焦痰湿证。无论是之前的脾阳亏虚[5]还是本次的中焦痰湿，其病邪、病机是互相转化的。阳虚则寒，痰湿亦属于阴邪，治法理应相同，故予其附子理中丸(哈药集团制)2盒，治以温中焦、化痰饮、散寒邪。嘱咐患者每天2次，每次2丸。患者共服用12天。2020-3-6，患者复诊，诉前症大幅好转。查舌象，变化较小，嘱咐患者继续服用附子理中丸1盒。

3.2.2 附子理中丸与热敏TRP通道 附子理中丸由理中丸加附子而成，可温中下两焦。干姜在理中丸中发挥温中散寒作用，可以激活热通道TRPV1，从而产生热感。其在一定浓度条件下，可以抑制TRPA1等冷通道，交叉脱敏，从而消除冷感[47]。而附子是大辛大热之品，可走十二经脉，附子与干姜配伍实为协同作用。

4 结语

“热者寒之，寒者热之”是中医治法，与“阳病治阴，阴病治阳”有异曲同工之妙。杨桢等[8-9，47]从分子生物学角度将中医寒热与现代医学的热敏通道相联系。本文系统论述了此理论在DED中的应用潜力，以求引起中医眼科学界的重视。目前，中医眼科以“热者寒之”为主要治法，但属阳虚、寒证的DED患者也存在。通过本文，可以得到两点认知：①寒证、阳虚也能导致DED，继而对应采用温阳、祛寒、润燥的治法，可提高DED的治愈成功率；②TRP通道相关的激动剂、抑制剂、拮抗剂可按照中医“寒者热之，热者寒之”的理论来使用。

中医的寒热理论是宏观概念，尽管分虚实、表里、三焦，但整体上仍旧是系统的方法论，而现代医学是微观物质世界。中医概念不能与现代医学概念完全吻合，但是可以从现代医学中汲取知识，将严谨的研究成果融合于中医，促进中西医互相交融、发展。目前，仍有以下问题尚待解决。第一，已知能够有效治愈DED的中西药物或手段与TRP通路的关联到底如何？第二，如果中西医之间寒热的桥梁可以与TRP架构，那么虚实、表里等其他概念是否也有其他架构？笔者认为，随着中西医结合的不断深入，中医药的宝贵治疗经验所蕴含的现代医学机理将逐渐揭示。