新疆哈萨克族血脂异常与心血管疾病发病风险关系的队列研究

马卓，魏斌，马儒林，郭恒，何佳，木拉提，胡云华，郭淑霞

(石河子大学医学院预防医学系，新疆 石河子 832000)

心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)是全球人群死亡的主要原因[1]。中国CVD的患病率和死亡率仍处于上升阶段，其死亡占居民疾病死亡构成的40%以上[2]。研究表明[3-5]，血脂异常人群发生心血管疾病的风险高于一般人群。总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低均会增加心血管疾病发生危险[6-8]。新疆哈萨克族有着独特的饮食习惯和文化背景。该民族主要居住在新疆北部，生活方式多以游牧为主，相对封闭，其日常饮食多以奶茶和面食为主，蔬菜摄入较少。前期调查发现其血脂异常率为40.9%[9]，CVD的发病率为13.87%[10]。该人群血脂异常是否与CVD发生有关？血脂异常与CVD的联系强度及发生风险有多高均鲜有报道。本研究通过开展人群双向性队列研究，探讨新疆哈萨克族人群血脂异常与CVD发病风险之间的关系，其结果对CVD的高危人群开展早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

根据新疆哈萨克族人群的地理分布，按照分层整群随机抽样的方法，抽取了北疆伊犁地区新源县那拉提镇，最后按照片区分布，抽取了阿尔善、拜格托别、音塔勒、塔依阿苏、喀拉奥依、恰勒阔得6个村作为研究现场。2010年4月到2012年12月期间进行基线调查，共调查18岁及以上当地居民2 887人，其中男性1 185名，女性1 702名。分别于2013年、2016年和2017年进行3次随访，完成随访5年及以上的基线人群共2 529人，随访率为87.60%。随访人群中排除基线患CVD患者303人，结果2 226人纳入研究队列，队列人群随访时间中位数为6.71人年。队列中，血脂异常组为暴露组，共695人，其中男性313名，女性382名，血脂正常组为非暴露组，共1 531人，其中男性575名，女性956名。

1.2 调查内容与方法

调查内容包括问卷调查、体格检查和血样本生化指标检测。问卷调查包含一般情况、饮酒和吸烟状况、体育锻炼状况，现病史以及家族史等。体格检查包括收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)、腰围、臀围和体重等。血样本生化指标检测包括空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等，检测仪器为全自动生化分析仪(AU400,Olympus:Tokyo,Japan)。

问卷调查采用入户面对面一问一答的形式完成，采用双人双录入进行逻辑复查。体格检查和体重测量均用标准化方法。血标本采集：用肝素钠抗凝管采集空腹受检者肘静脉血3～5 mL，离心取血浆低温保存，并于石河子大学医学院第一附属医院(一附院)检验科采用罗氏全自动生化分析仪检测空腹血糖、血脂四项等生化指标。所有调查均由经过统一培训和考核的专业人员完成。每位参与者都签署了知情同意书。本研究通过一附院道德审查委员会的批准(IERB No.SHZ2010LL01)。

1.3 诊断标准

CVD诊断标准：根据WHO-MONIC标准[11]，符合下列条件者诊断为CVD：从基线开始至研究结束因CVD住院；曾行冠状动脉介入治疗(心脏导管术或冠状动脉搭桥术)；有心绞痛(队列研究开展后应用硝酸甘油)和CVD死亡；根据出院病历，因下述原因住院：不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、脑卒中、一过性脑缺血以及周围血管病(腹主动脉瘤、周围血管手术或颈动脉内、周围血管手术或颈动脉内膜切除术)。

以2007年中国成人血脂异常防治指南[12]为诊断标准，以下只要符合其中一项即可定义为血脂异常。TC≥6.22 mmol·L-1，LDL-C≥4.14 mmol·L-1，HDL-C<1.04 mmol·L-1，TG≥2.26 mmol·L-1。根据以上4种血脂指标异常的个数，将血脂异常聚集状态分为1种、2种和≥3种血脂异常。

以2013年《中国2型糖尿病指南》[13]为诊断标准。FPG≥7.0 mmol/L定义为糖尿病，或已诊断为糖尿病。肥胖定义以《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》[14]作为诊断标准，BMI≥28 kg·m-2判定为肥胖。高血压定义以《中国高血压防治指南》[14]作为诊断标准，以SBP≥140 mmHg，或者DBP≥90 mmHg定义为高血压，或已诊断为高血压。

1.4 统计学分析

用SPSS 23.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，t检验比较组间差异；计数资料以率表示，c2检验比较组间差异。趋势性c2检验分析血脂异常不同聚集状态下CVD发病率的变化。归因危险度(attributable risk,AR)、病因分值(etiologic fraction,EF)和风险比(hazard ratio,HR)用来表示血脂异常与CVD之间的联系强度和风险分析,计算公式：AR=Ie-I0；EF=(Ie-I0)/Ie(Ie和I0分别表示为暴露和非暴露组CVD发病率)。以血脂异常类型及聚集状态等为自变量，是否发生CVD为因变量，通过单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析血脂异常类型和聚集状态对CVD的发病风险，多因素分析调整变量为年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压和糖尿病等。用R 3.6.3软件中的forestplot包绘制血脂异常及其聚集状态与CVD发病风险森林图。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本情况(表1)

表1 研究对象的基线特征

研究人群中性别、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肥胖、吸烟、糖尿病均存在组间差异(P<0.001)(表1)。

2.2 研究人群血脂成分异常的不同组合

695名研究对象中2种及以上血脂成分异常有180人，4种血脂成分均异常的占1.67%，3种血脂成分均异常占11.11%，以高TC，TG和低HDL-C为主要组合，2种血脂成分异常的占46.67%，以高TG和低HDL-C组合占的构成最多(表2)。

表2 研究人群血脂成分异常的不同组合情况

2.3 血脂异常与CVD发病的联系强度

在2 226名研究对象中共发生CVD 308人，总发病率为13.84%。血脂异常组、高TC血症组和高LDL-C血症组CVD发病率分别为17.27%，28.88%和30.36%，均高于其正常组(P<0.01)，其HR值分别是正常组的1.46、2.02和2.26倍，血脂异常发生CVD的AR和EF分别为4.99%和28.89%(表3)。

表3 研究人群血脂异常与CVD发病的联系强度

2.4 血脂异常类型与CVD发病之间的关系

以是否发生CVD作为因变量，单因素分析发现：吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、高TC血症、高TG血症和高LDL-C血症都会增加CVD的发病风险。在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压和糖尿病，多因素分析结果显示：TC、TG水平升高和HDL-C水平降低均会增加CVD的发病风险(表4、图1)。

表4 研究人群血脂异常种类与CVD发病风险的关联性分析[HR(95%CI)]

2.5 血脂异常聚集状态与CVD发病之间的关系

调整年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压和糖尿病后，多因素分析提示：1种血脂异常和≥3种血脂异常聚集状态是正常组CVD发病风险的1.54(HR=1.54，95%CI：1.19～2.00)和2.22(HR=2.22，95%CI：1.17·4.23)倍，且高聚合状态下CVD发病风险更高(表5、图2)。

表5 血脂异常聚集状态与CVD发病之间的关系[HR(95%CI)]

图2 血脂异常聚集状态在调整变量前后与CVD 发病风险森林图

3 讨论

我国心血管疾病患病率和死亡率仍处于上升阶段，疾病负担日益加重。本研究发现，新疆哈萨克族人群CVD发病率13.84%，高于中国多省市心血管疾病队列人群(9.09%)[15]，高于来自英国生物库的人群队列(1.79%)[16]。这可能与较高的血脂异常率[17]有关。

研究发现，新疆哈萨克族血脂异常人群CVD发病风险高于正常人群，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、糖尿病后仍发现血脂异常人群较正常人群有更高的CVD发病风险，与以往研究一致。血脂异常人群CVD发病归因危险28.89%是患血脂异常所致。如果消除血脂异常，可以减少4.99%的人群发生CVD。提示血脂异常人群为发生CVD的高危人群，是CVD防治的重点干预对象，降脂治疗是重要的预防举措。本研究发现血脂异常组、高TC组、高LDL-C组和正常组比较相对危险度分别为1.46、2.02和2.26，且均有意义，说明血脂异常、TC和LDL-C增高均能增加CVD的发病风险。

本研究的基线人群调查发现，高TC，高TG，低HDL-C和高LDL-C血症患病率分别为7.64%，10.69%，20.40%和2.52%，血脂异常类型以低HDL-C血症为主。上海某社区人群血脂异常调查显示：高TC，高TG，低HDL-C和高LDL-C血症患病率分别为39.6%、39.0%、14.6%和20.6%[18]，以高TC和TG血症为主，与本研究血脂类型异常分布不同。差异的原因很可能是：一是哈萨克族人群的独特的饮食生活习惯以及两地区经济水平不同。二是年龄影响相差较大，本研究人群平均年龄在41～42岁之间，上海地区人口调查人群平均年龄在55～56岁之间。新疆哈萨克族高TC和高LDL-C血症对CVD发病的归因危险度分别6.04%和16.95%，低于李莹等人研究结果(33.8%和28.6%)[19]。原因可能是本研究TC的水平切点为6.22 mmol·L-1，李莹的研究水平切点分别为5.17 mmol·L-1，血脂水平切点不同，李莹的研究中有更多高水平TC人数进入暴露组。而高LDL-C血症对CVD发病的归因危险度较低，则是因为本研究人群主要以低HDL-C血症为主，高LDL-C血症患者相对较少。

目前，血脂异常种类与CVD关系的队列研究结果较少，本研究结果显示，在4种血脂异常类型单因素分析中，高TC、高TG和高LDL-C血症都是CVD的危险因素，但在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、肥胖等变量后发现，高TC、高TG和低HDL-C血症是新疆哈萨克族CVD发病的独立危险因素，EPIC-Heidelberg队列研究结果也支持这一结论[20]。本研究高LDL-C血症在调整变量之后与CVD发病之间的联系消失，原因可能有两点：一是调整变量的影响，年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压等都是CVD发病的危险因素，调整之后可能会减弱LDL-C与CVD发病之间的联系。在Mi[21]的研究中也发现在调整相关变量后血脂异常指标TC与CVD发病之间关联消失的现象。二是新疆哈萨克族血脂异常以低HDL-C血症为主，高LDL-C血症患病率相对较低，易出现阴性结果。

研究单个血脂指标可能不会全面反映血脂的总体水平改变，因此，本研究以血脂异常类型的聚集状态评估新疆哈萨克族血脂异常的严重程度，分析其与CVD的发病风险。研究结果显示，在调整年龄、性别和吸烟等变量前后，1种血脂异常和≥3种血脂成分异常聚集状态均可以增加CVD发病风险，并且聚集状态越高，CVD的发病风险也就越高，与刘俭[22]和Darroudi[23]研究结论一致。但是2种聚集状态时并没有显示其危险性，原因可能是该聚集状态下主要以高TG和低HDL-C血症为主，而高TG与低HDL-C组CVD发病率与其正常组比较并没有统计学差异(见表3)。本研究通过综合单项血脂指标的信息探讨与CVD发病的风险，结果提示我们应该在降脂指导中重点关注和干预低HDL-C血症和高血脂异常聚集状态的群体。

本研究存在如下局限性：1、队列人群存在一定失访，虽然失访率<15%，但仍不排除有一定的选择性偏倚。2、样本量不足，2种血脂异常聚集状态与CVD发病之间的关系需要进一步探讨。