基于免疫微环境下中医药治疗子宫肌瘤研究进展

2020-11-19刘宇李冬华王文娜韦超邱甜甜任慧

中国中医药信息杂志 2020年11期

关键词：肌瘤中药子宫

刘宇，李冬华，王文娜，韦超，邱甜甜，任慧

综述

基于免疫微环境下中医药治疗子宫肌瘤研究进展

刘宇，李冬华，王文娜，韦超，邱甜甜，任慧

首都医科大学中医药学院，北京 100069

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见肿瘤，严重危害育龄期妇女的身心健康。近年来，随着肿瘤免疫学的快速发展和中医药研究的不断深入，有关中药免疫调控抗肿瘤的药物机制陆续被发现。中医正气学说与免疫系统具有相似之处，中药多靶点、多通路、双向调节的特点在免疫调控机制中具有突出优势。本文从调控T淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、调节性T细胞和免疫检查点5个方面对子宫肌瘤治疗中使用频率较高的中药或复方涉及的免疫分子机制进行阐述，旨在为更好地开展子宫肌瘤中医药治疗提供理论支持。

子宫肌瘤；中医；中药；免疫系统；正气学说；综述

子宫肌瘤发病率一直居高不下，尤其是30～50岁育龄妇女，其发病率高达30%[1]。虽然子宫肌瘤极少发生恶变，但其造成的如子宫出血、疼痛、白带增多等症状仍给患者带来诸多困扰。在以往认知中，研究者普遍认为子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤，其发生发展常伴随着体内雌激素、孕激素水平异常[2-3]。但近年来随着免疫学特别是肿瘤免疫学的快速发展，人们渐渐意识到机体免疫系统调控异常在肌瘤演变过程中发挥着至关重要的作用。免疫检查点、免疫编辑、免疫记忆等理论的提出，为子宫肌瘤的发病机制研究及抗肌瘤药物的研发提供了新的思路和方法[4-5]。中医药在子宫肌瘤防治中发挥着独特优势，诸多证据显示中药能提高机体免疫细胞活性、改善肿瘤微环境，表明中药可能在调控免疫功能、抑制免疫逃逸等分子机制上起着抗子宫肌瘤的作用。

1 免疫微环境紊乱是造成子宫肌瘤发病的重要因素

由骨髓产生的免疫细胞是维持宿主免疫监视功能的重要物质基础。同时免疫系统对子宫肌瘤的发生起到正反两方面作用[6]。作为防御系统，免疫细胞能通过清除病毒感染、控制炎症等手段破坏有利于肌瘤生长的微环境，免疫系统还可直接识别肿瘤特异性抗原或细胞应激诱导分子，将具有癌变倾向的细胞扼杀在“摇篮”中[7]。尽管机体存在肿瘤免疫监视，但肿瘤细胞仍然能利用免疫系统使自身在宿主体内得以生存和发展，原因在于肿瘤细胞依靠免疫特异性识别能力，改变Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC）的表达，最终将自身“塑造”成低抗原性的肿瘤变种以适应正常免疫环境。另外，肿瘤细胞还可以诱导或招募多种免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）、肥大细胞等，这些细胞具有免疫负性调节能力，通常在过度炎症或自身免疫状态时作为保护性措施被激活，但此时却成为肿瘤细胞对抗免疫监视的强力“武器”[8]。另外，这些免疫负性调节细胞还能分泌多种具有肿瘤促进效应的信号分子，如表皮生长因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等。由此，子宫肌瘤细胞可通过以上多种方式进入免疫逃逸状态，最终形成临床上可检测到的原发肿瘤[9]。

2 中医正气学说与免疫功能的关系

中医学认为，正气是机体一切正常物质和功能的高度概括，禀受于先天，又受水谷精微的滋养，正气对于人体的生命活动起着推动、固摄、温煦等作用。相对于病邪而言，正气通常被认为是机体防御、恢复、适应外界环境能力的具体体现。若正气充足，卫外固密，机体便不会轻易受到外邪侵扰，即《素问•刺法论篇》所言“正气存内，邪不可干”。子宫肌瘤属中医学“癥瘕”范畴。从临床症状看，子宫肌瘤患者除常见的腹部疼痛及月经周期改变外，一般还兼见体虚乏力、抵抗力减弱等表现。可见，正气不足乃是诱发“癥瘕”的重要内在因素。

中医正气理论或正邪相争理论与现代免疫学所提出的免疫应答机制颇为相似。功能上免疫系统具有免疫防御、免疫监视和免疫自稳的作用，同时中医正气也具备抵御外邪、固卫肌表、维持气血精微正常运行的功用。在微观量化指标上二者也体现出一定相关性。有研究显示，气虚患者体内CD4+T细胞、CD8+T细胞表达水平有所降低[10]。

3 中药对子宫肌瘤患者免疫微环境的影响

中药对免疫功能的影响具有双向作用，即补其不足，损其有余，强者折之，弱者济之。通过这种双向调节机制，使免疫功能达到一种平衡状态，既不因过亢而发生自身免疫，又可有效地对肿瘤细胞起到杀伤作用。中医药治疗子宫肌瘤秉承扶正祛瘀原则，近年来临床用药规律研究也显示活血化瘀药及补虚药是使用频率最高的两类中药，二者分别为28.88%和27.44%[11-12]。以下从免疫学角度对子宫肌瘤治疗中常用中药及复方的作用机制进行阐述。

3.1 T淋巴细胞

T细胞主要由CD8+毒性T细胞和CD4+辅助性T细胞组成。CD8+T细胞通过T细胞抗原受体与MHC相互识别的方式被激活，成熟的CD8+T细胞会表达Fas配体和多种细胞因子，如γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α等，它们可直接诱导靶细胞凋亡[13]。CD4+T细胞Th1型通过分泌白细胞介素（IL）-2激活巨噬细胞和CD8+T细胞实现对肿瘤细胞的清除。Th2型作用则相反，它主要分泌IL-4、IL-5来抑制Th1的活性[14]。因此，Th1/Th2成为决定机体免疫活性的关键。

桂枝茯苓丸出自《金匮要略》，原方由桂枝、茯苓、牡丹皮（去心）、桃仁（去皮尖）、赤芍组成，具有活血、化瘀、消癥功效，现代临床主要用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜炎、卵巢囊肿等妇科疾病。桂枝茯苓胶囊中芍药苷、桂皮醛等多种有效成分可明显提高T淋巴细胞的活性。通过对脾脏淋巴细胞的体外增殖状况进行观察，发现桂枝茯苓胶囊及其15个活性组合物能显著促进脾淋巴细胞增殖，并对共刺激分子CD80、CD86的表达均有上调作用，表明桂枝茯苓胶囊能调节机体免疫活性，增强T淋巴细胞对肿瘤的杀伤作用[15]。有学者采用平消胶囊联合高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤患者6个月，发现联合疗法疗效优于单纯使用高强度聚焦超声，且患者血清中CD3、CD4、CD56表达水平均显著升高，提示中药平消胶囊可进一步提升临床常规治疗效果，其作用机制可能与改善患者免疫功能有关[16]。体外实验显示，赤芍能促进CD4+T淋巴细胞Th1型的增殖，使IL-2表达升高，均说明赤芍具有激活免疫细胞功能和抗肿瘤作用[17]。

3.2 自然杀伤细胞

自然杀伤（NK）细胞主要由造血干细胞分化而来。NK细胞无需抗原致敏就可对靶细胞进行杀伤，因其无MHC的限制，所以反应速度更快，一般在免疫应答早期便开始发挥作用[18]。NK细胞与肿瘤细胞接触后，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用直接杀伤靶细胞，或释放穿孔素致使肿瘤细胞因电解质进入胞内而发生裂解。NK细胞的表达活性受到α-干扰素、IL-2、IL-12等细胞因子的调控。外周血NK细胞的活性与肿瘤发生率呈正相关[19]。

黄芪、党参是治疗子宫肌瘤常用药。黄芪被称为“补药之长”，《本草从新》记载党参“补中益气，和脾胃，除烦渴”，两者对子宫肌瘤患者气短懒言、神疲乏力等症状有一定缓解作用。研究人员将黄芪含药血清加至通过离体实验方法获得的NK细胞中，并对杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1）在蛋白及基因层面进行检测，结果发现KLRK1表达水平升高，且NK细胞活性显著增加，提示黄芪有效成分可通过上调KLRK1表达激活NK细胞，继而增强机体免疫功能[20]。党参中皂苷成分可明显提高免疫抑制小鼠体内NK细胞活性，促进血清中T细胞释放IL-2和γ-干扰素，表明党参有效成分对机体特异性及非特异性免疫均有一定促进作用[21]。茯苓药性平和，既可扶正，亦可祛邪，在治疗子宫肌瘤的处方中也较为常见。茯苓中多糖及三萜类化合物为抗肿瘤的主要成分，可从多个方面改善机体免疫功能，如活化NK细胞、巨噬细胞及调节Th1/Th2平衡等[22]。

3.3 树突状细胞

树突状细胞（DC）具有较强地激活初始T细胞的能力，因此DC也被称为适应性免疫应答的启动者。成熟的DC表面表达Toll样受体和甘露糖受体，它们与靶细胞结合，对抗原进行摄取。同时DC表面还表达MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类分子，它们通过内源性（抗原肽-Ⅰ类分子结合）和外源性（抗原肽-Ⅱ类分子结合）抗原加工提呈途径，分别激活CD8+和CD4+T淋巴细胞。此外，DC还分泌IL-12（或IL-4）诱导CD4+T细胞向Th1（或Th2）方向发生极化[23]。

莪术破血行气，常用于治疗癥瘕积聚。莪术提取物β-榄香烯可促进脾细胞增殖和体内γ-干扰素的表达，并且能增强DC抗原提呈功能，最终促使机体发生免疫应答[24]。白术健脾益气，当归补气活血，二者分别针对子宫肌瘤患者气虚证、血虚证。研究发现，使用白术多糖刺激人血清来源DC后，流式细胞术检测结果显示MHC-Ⅱ、CD80、CD86及CD83的表达均升高，提示白术多糖可诱导DC分化和成熟[25]。当归中多糖成分对DC及其表面分子物CD86、CD83及MHC-Ⅱ的表达也有一定刺激作用[26]。甘草具有免疫调节、抗肿瘤等生物学活性。研究人员从小鼠骨髓中分离未成熟的DC，用甘草多糖对细胞给予药物干预，检测发现MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ及CD86表达均显著升高，同时趋化因子7（CCL7）表达也有一定提高，CCL7的表达对DC迁移至层黏连蛋白并发挥抗原呈递能力至关重要，表明甘草多糖不仅能刺激DC的成熟，同时也促进细胞免疫应答的启动[27]。

3.4 调节性T细胞

Treg为主要的免疫负性调节细胞，其因外周组织特异性抗原激发而产生，在趋化因子受体4的趋化作用下阻遏免疫细胞产生活性。一般认为CD4、CD25和叉头状转录因子3（Foxp3）是Treg表面的经典标志物。Treg可产生转化生长因子-β、IL-35等细胞因子，或释放颗粒素和穿孔素直接对不同免疫细胞进行杀伤。另外，Treg还可竞争性地消耗效应T细胞发挥功效的必要因子IL-2，从而间接抑制效应T细胞的活性[28]。有证据表明，肿瘤局部Treg表达显著高于周围组织，其原因可能是肿瘤细胞通过一定方式调控Foxp3基因表达，促使Treg发生聚集性迁移并快速增殖所致[29]。

益母草活血调经、化瘀止痛，有“妇科圣药”之称，对子宫肌瘤患者腹痛、出血等症状有改善作用。益母草主要药用成分水苏碱被证实可有效抑制Foxp3基因的表达和CD4+CD25+Treg增殖，同时提高血清Th1/Th2细胞比例，诱导细胞因子IL-2、IL-6表达升高，对增强免疫机能具有积极作用[30]。党参常用于治疗气虚血瘀型子宫肌瘤，其富含多种氨基酸、生物碱及多糖，现代药理研究表明，这些药用成分具有增强机体应激能力、延缓衰老、抗肿瘤等作用。科研人员采用党参水提物对免疫紊乱小鼠模型进行灌胃干预，连续给药15 d，使用流式细胞术和酶联免疫吸附实验对一系列免疫指标进行检测分析，结果发现包含Treg在内的多种免疫细胞的成分占比均恢复正常，并且IL-10水平升高，IL-1β降低，胸腺、脾脏指数明显下降，表明党参能纠正机体免疫偏态，维持免疫细胞比例平衡[31]。

3.5 免疫检查点

在实体肿瘤发生之前，肿瘤细胞与免疫细胞长期处于“博弈”状态。早期，肿瘤细胞表面会表达一组特异蛋白或多肽分子，肿瘤细胞因这些抗原肽的存在被MHC分子提呈，并在CD4+T细胞释放的颗粒酶的作用下发生凋亡。随着时间的推移，肿瘤细胞可以通过激活免疫检查点的方式逃脱免疫识别与攻击[32]。免疫检查点分子是位于免疫细胞表面的一类抑制性受体，作用是防止免疫功能过度激活而发生自身免疫，而这一特性被肿瘤细胞所利用，肿瘤细胞产生相应配体与之结合，继而降低免疫细胞活性，使自身得以增殖与分化[33]。免疫检查点种类繁多，近年来研究较为深入的是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白受体1（PD-1）以及吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）。

肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞PD-1受体结合，诱导T细胞无法攻击肿瘤细胞，肿瘤细胞最终发生免疫逃逸。CTLA-4还能够竞争性地与抗原呈递细胞表面B7-1或B7-2结合，促使T细胞识别功能受阻，最终导致T细胞无反应。科研人员将细胞毒性T淋巴细胞与Treg共培养，并采用莪术有效成分β-榄香烯进行药物干预，培养72 h，采用Western blot检测CTLA-4和PD-1表达，结果发现二者表达量较对照组均显著降低，提示莪术具有阻断免疫检查点的作用[34]。IDO可通过多种方式限制免疫细胞发挥正常功能，如催化色氨酸耗竭、诱导T细胞凋亡等[35]。研究发现，白术有效成分可降低肿瘤细胞活性，明显抑制JAK3和STAT3的磷酸化，并限制IDO基因启动子激活，推测白术可能通过抑制JAK3/STAT3信号通路，继而影响IDO表达，最终实现对免疫微环境的调节[36]。理冲汤由三棱、莪术、黄芪等扶正祛瘀中药组成，临床上用于治疗气滞血瘀型子宫肌瘤。我们发现，理冲汤可在蛋白和基因层面抑制免疫检查点分子IDO的表达，并且Foxp3也同样受到抑制，因此认为理冲汤抗子宫肌瘤的药物分子机制很可能与其抑制免疫逃逸有关[37]。

4 小结及展望

随着肿瘤免疫学的快速发展，肿瘤免疫治疗逐渐在临床上得到了实现。目前研究资料显示，免疫检查点阻滞剂、细胞过继性免疫治疗等疗法均具有较好的临床效果。需要注意的是，免疫系统相当复杂，子宫肌瘤的形成是一个动态过程，单一靶点或某一机制作为研究的突破口，可能不会收到较为满意的结果。针对中药具有多靶点的作用机制，可通过一味药或多味药组合的方式针对免疫微环境中的多个环节产生药效。而且中医主张辨证论治，针对患者具体病机和不同体质施以灵活而又丰富的治疗策略，做到真正的个体化治疗。另外，子宫肌瘤的手术疗法会对患者造成巨大创伤，而非手术疗法往往要经历漫长的用药周期，此时中药具备效、简、便、廉及毒副作用少的优势在子宫肌瘤的治疗中便尤为突显。从目前研究资料来看，中医药通过改善免疫微环境起到抗肌瘤的作用机制毋庸置疑，但仍有不足之处：首先，从免疫微环境角度阐释中药药效机制的研究体量还很小，部分仅限于基础研究，无法对某一味中药或中药中某一成分的免疫调控机制提供有力支持；其次，对中药免疫调控的研究不够深入，多数研究仅限于对表型的观察，而对其具体分子机制或信号通路目前仍尚不十分清楚；最后，中医辨证论治的思想和临床各医家流派的存在决定了处方药用成分的复杂性，仅从某一成分加以研究或许过于片面。

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Research Progress in TCM Treatment of Uterine Leiomyoma Based on Immune Microenvironment

LIU Yu, LI Donghua, WANG Wenna, WEI Chao, QIU Tiantian, REN Hui

Uterine leiomyoma is the most common tumor in the female reproductive system, which seriously endangers the physical and mental health of women of childbearing age. In recent years, with the rapid development of tumor immunology and the deepening of research on TCM, the mechanism of anti-tumor drug regulation of TCM has been confirmed one after another. The theory of healthy-qi of TCM is similar to the immune system of the body. The characteristics of multiple targets, multiple pathways, and two-way regulation of TCM also have prominent advantages in the immune regulation mechanism. This article elaborated the immune molecular mechanism of high-frequency Chinese materia medica and prescriptions in the treatment of uterine leiomyoma from five aspects of T cells, natural killer cells, dendritic cells, regulatory T cells and immune checkpoint, in order to provide better theoretical support for the clinical treatment of uterine leiomyoma with TCM.

uterine leiomyoma; TCM; Chinese materia medica; immune system; healthy-qi theory; review