基于系统药理学探究新型冠状病毒肺炎中医病机

2020-11-19刘铁钢白辰刘邵阳黄羚董斐赵岩松于河刘果林燕谷晓红

中国中医药信息杂志 2020年11期

刘铁钢，白辰，刘邵阳，黄羚，董斐，赵岩松，于河，刘果，林燕，谷晓红

刘铁钢，白辰，刘邵阳，黄羚，董斐，赵岩松，于河，刘果，林燕，谷晓红

北京中医药大学，北京 100029

运用系统药理学的“症状网络映射”方法，对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中各证候的临床症状进行映射分析，探究新型冠状病毒肺炎的中医病机，为该病的中医防治提供思路和依据。提取新型冠状病毒肺炎各证候的最小单位症状，在SymMap数据库中检索对应的中药，构建“证候-症状-中药”数据库；对数据库中的高频中药进行分析，统计药物的性味归经，用Cytoscape3.7.2构建“证候-症状-中药-性味归经”网络图。寒湿郁肺证对应138味中药，以性温，味苦、辛，归肺、脾、胃经为主；湿热蕴肺证对应85味中药，以性温，味苦、甘，归肺、脾、胃经为主；湿毒郁肺证对应135味中药，以性温、寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经为主；寒湿阻肺证对应57味中药，以性温，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经为主；疫毒闭肺证对应155味中药，以性温、寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃、心经为主；气营两燔证对应112味中药，以性寒，味苦、甘，归肺、胃、心、肝经为主；内闭外脱证对应25味中药，以性温、凉，味苦、甘，归肺、脾、心、肾、肝经为主；肺脾气虚证对应48味中药，以性温，味甘，归肺、脾经为主；气阴两虚证对应55味中药，以性温、平，味甘，归肺、脾、心、肾经为主。新型冠状病毒各证候的临床症状映射药物以性温，味辛、甘、苦，归肺、脾经为主，提示主要病位在肺、脾，湿邪阻滞病机存在于各阶段，其中轻型、普通型表现为湿兼寒，重型、危重型、恢复期表现为湿兼热。气虚病机见于疾病各阶段，治疗中应注意顾护正气，并根据邪实与正虚的对比情况立法用药。

新型冠状病毒肺炎；诊疗方案；病机；系统药理学

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）患者[1-2]，随着疫情蔓延，逐渐成为影响社会发展的重大公共卫生事件[3]。2020年2月18日，国家卫生健康委员会及国家中医药管理局联合发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]。该方案中医治疗在临床治疗期分为轻型、普通型、重型、危重型、恢复期，每个阶段都有对应的中医证候、临床症状和推荐处方。该方案是在专家共识的基础上归纳总结而来，故临床症状具有较强的客观性，而处方用药是专家的经验总结。系统药理学可通过医学及应用数学、计算机、生物信息学等方法和技术，获得大量的、多样化的数据，为疾病的病机分析和临床用药提供参考[5]。笔者运用系统药理学的“症状网络映射”方法，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]中各证候的临床症状，构建“证候-症状-中药”数据库，通过药物分析，探究新冠肺炎的中医病机，为该病的中医药防治提供思路和依据。

1 资料与方法

1.1 中医证候最小单位症状提取

提取《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]的中医证候：寒湿郁肺证、湿热蕴肺证、湿毒郁肺证、寒湿阻肺证、疫毒闭肺证、气营两燔证、内闭外脱证、肺脾气虚证、气阴两虚证。提取各证候的临床症状并拆分为最小单位。如疫毒闭肺证临床表现为发热面红，咳嗽，痰黄黏少，或痰中带血，喘憋气促，疲乏倦怠，口干苦黏，恶心不食，大便不畅，小便短赤；拆分为20个最小单位症状：发热、面红、咳嗽、痰黄、痰黏、痰少、痰血、喘、憋气、气促、体疲、乏力、倦怠、口干、口苦、口黏、恶心、不食、大便不畅、小便短赤。

1.2 “证候-症状-中药”数据库构建

SymMap大数据是国际公认的首个中医症状大数据，其数据是基于国家药典整理的，数据库的症状映射与中药、中药化学成分，以及西医的症状、疾病、分子机制形成了中西医结合闭环，数据结果具有较高的可信度[6]。

登录SymMap数据库（https://www.symmap.org/），选择“search”模块，在“TCM symptoms”输入最小单位症状进行搜索，在搜索结果中点击“TCM symptom id”，获取检索最小单位症状对应的中药，构建“证候-症状-中药”数据库。

1.3 中药性味归经统计

依据2015年版《中华人民共和国药典》[7]，在“证候-症状-中药”数据库中，以中医证候为单位，统计频次≥2中药的性味归经。依据公式u＝（X－µ）/σ对性味归经频次进行标准化处理，式中u为标准化后的值，X为原始值（频次），μ为均值，σ为标准差。用Excel2016软件绘制热图，并用Cytoscape3.7.2软件构建“证候-症状-中药-性味归经”网络图。

2 结果

2.1 症状与映射中药

寒湿郁肺证11个症状，对应138味中药，频次≥2的中药17味；湿热蕴肺证16个症状，对应85味中药，频次≥2的中药15味；湿毒郁肺证9个症状，对应135味中药，频次≥2的中药15味；寒湿阻肺证10个症状，对应57味中药，频次≥2的中药12味；疫毒闭肺证20个症状，对应155味中药，频次≥2的中药43味；气营两燔证11个症状，对应112味中药，频次≥2的中药11味；内闭外脱证6个症状，对应25味中药，频次≥2的中药12味；肺脾气虚证9个症状，对应48味中药，频次≥2的中药12味；气阴两虚证8个症状，对应55味中药，频次≥2的中药12味。各证候的最小单位症状与映射中药统计见表1。

表1 新冠肺炎中医证候的症状与药物统计

分类证候单位症状（数据库识别编号）药味数频次≥2的中药（频次）轻型寒湿郁肺发热（SMTS00234）、乏力（SMTS00240）、全身酸疼（SMTS00830）、咳嗽（SMTS00549）、咯痰（SMTS00329）、胸部憋闷（SMTS01362）、憋气（SMTS00052）、纳呆（SMTS00707）、恶心（SMTS00222）、呕吐（SMTS00755）、大便黏滞不爽（SMTS00159）138草果（2）、藿香（2）、半夏（2）、生姜（2）、木香（4）、檀香（2）、佛手（2）、香橼（2）、橘红（2）、柴胡（3）、葛根（3）、前胡（2）、黄连（4）、人参（4）、党参（2）、白术（2）、甘草（2）湿热蕴肺低热（SMTS00184）、恶寒（SMTS00219）、乏力（SMTS00240）、头身困重（SMTS01131）、肌肉酸痛（SMTS00425）、干咳（SMTS00309）、痰少（SMTS01083）、咽痛（SMTS01489）、口干（SMTS00573）、胸闷（SMTS01384）、脘痞（SMTS01183）、汗出不畅（SMTS00381）、呕恶（SMTS00753）、纳呆（SMTS00707）、便溏（SMTS00046）、大便黏滞不爽（SMTS00159） 85藿香（2）、佩兰（3）、柴胡（2）、黄芩（2）、青果（3）、桔梗（2）、黄连（2）、橘红（3）、黄芪（2）、人参（2）、白术（2）、白扁豆（2）、大枣（2）、南沙参（2）、黄精（2）普通型湿毒郁肺发热（SMTS00234）、咳嗽（SMTS00549）、痰少（SMTS01083）、黄痰（SMTS00406）、胸部憋闷（SMTS01362）、气促（SMTS00806）、腹胀（SMTS00292）、大便秘结（SMTS00157）、大便不畅（SMTS00143）135黄连（3）、木香（3）、槟榔（2）、草果（2）、莱菔子（2）、枳实（2）、瓜蒌（2）、白术（2）、甘草（2）、陈皮（2）、柴胡（2）、葛根（2）、余甘子（2）、牛黄（3）、枇杷叶（2）寒湿阻肺低热（SMTS00184）、身热（SMTS00935）、干咳（SMTS00309）、痰少（SMTS01083）、倦怠（SMTS00542）、乏力（SMTS00240）、胸闷（SMTS01384）、脘痞（SMTS01183）、呕恶（SMTS00753）、便溏（SMTS00046） 57佩兰（4）、藿香（3）、黄芩（2）、橘红（2）、人参（3）、黄芪（2）、白扁豆（2）、白术（2）、大枣（2）、甘草（2）、云芝（2）、沉香（2）重型疫毒闭肺发热（SMTS00234）、面红（SMTS00670）、咳嗽（SMTS00549）、痰黄（SMTS01070）、痰黏（SMTS01078）、痰少（SMTS01083）、痰血（SMTS01087）、喘（SMTS00109）、憋气（SMTS00052）、气促（SMTS00806）、体疲（SMTS01099）、乏力（SMTS00240）、倦怠（SMTS00542）、口干（SMTS00573）、口苦（SMTS00580）、口黏（SMTS00582）、恶心（SMTS00222）、不食（SMTS00060）、大便不畅（SMTS00143）、小便短赤（SMTS01270）155人参（6）、党参（4）、柴胡（4）、牛黄（4）、橘红（3）、龙胆（3）、枇杷叶（3）、前胡（3）、木香（3）、黄连（3）、甘草（3）、青果（3）、矮地茶（2）、藿香（2）、佩兰（2）、葛根（2）、白术（2）、白前（2）、白屈菜（2）、半夏（2）、五味子（2）、射干（2）、穿山龙（2）、大青叶（2）、苦杏仁（2）、款冬花（2）、大青叶（2）、麻黄（2）、满山红（2）、牡荆叶（2）、沙棘（2）、桃仁（2）、西洋参（2）、旋覆花（2）、洋金花（2）、紫苏子（2）、紫菀（2）、黄精（2）、云芝（2）、百部（2）、瓜蒌（2）、余甘子（2）、南沙参（2）气营两燔高热（SMTS00323）、烦渴（SMTS00323）、喘（SMTS00109）、憋气（SMTS00052）、气促（SMTS00806）、谵语（SMTS01640）、神昏（SMTS00944）、视觉异常（SMTS01000）、斑疹（SMTS00010）、衄血（SMTS00752）、抽搐（SMTS00105）112牛黄（4）、水牛角（3）、龙胆（3）、天竺黄（2）、沉香（2）、大青叶（2）、石韦（2）、白茅根（2）、荷叶（2）、连翘（2）、莲子心（2）危重型内闭外脱气喘（SMTS00803）、神昏（SMTS00944）、烦躁（SMTS00244）、汗出（SMTS00380）、肢冷（SMTS01655） 35人参（2）、牛黄（2）、附子（2）、干姜（2）、冰片（2）、大青叶（2）、黄连（2）、连翘（2）、莲子心（2）、石菖蒲（2）、天竺黄（2）、郁金（2）恢复期肺脾气虚气短（SMTS00808）、倦怠（SMTS00542）、乏力（SMTS00240）、纳差（SMTS00706）、呕恶（SMTS00753）、痞满（SMTS00794）、排便乏力（SMTS00760）、便溏（SMTS00046）、大便不爽（SMTS00145） 48白术（3）、黄芪（3）、人参（3）、甘草（3）、五味子（3）、云芝（3）、大枣（2）、党参（2）、佩兰（2）、藿香（2）、黄芩（2）、橘红（2）气阴两虚乏力（SMTS00240）、气短（SMTS00808）、口干（SMTS00573）、口渴（SMTS00577）、心悸（SMTS01333）、多汗（SMTS00208）、纳差（SMTS00706）、低热（SMTS00184）、 55五味子（3）、党参（3）、酸枣仁（2）、当归（2）、甘草（2）、黄精（2）、黄芪（2）、人参（2）、三七（2）、云芝（2）、青果（2）、桑椹（2）

2.2 药物性味归经与功效

各证候的中药性味频次见表2，归经频次见表3。寒湿郁肺证的药物，以性温，味苦、辛，归肺、脾、胃经为主；湿热蕴肺证的药物，以性温，味苦、甘，归肺、脾、胃经为主；湿毒郁肺证的药物，以性温、寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经为主；寒湿阻肺证的药物，以性温，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经为主；疫毒闭肺证的药物，以性温、寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃、心经为主；气营两燔证的药物，以性寒，味苦、甘，归肺、胃、心、肝经为主；内闭外脱证的药物，以性温、凉，味苦、甘，归肺、脾、心、肾、肝经为主；肺脾气虚证的药物，以性温，味甘，归肺、脾经为主；气阴两虚证的药物，以性温、平，味甘，归肺、脾、心、肾经为主。各证候的中药性味热图见图1，归经热图见图2，“证候-症状-中药-性味归经”网络图见图3。

表2 新冠肺炎中医证候的中药性味频次

证候寒热温凉平酸苦甘辛咸淡均值标准差寒湿郁肺 401222211 61410 4.9094.870 湿热蕴肺 4010141 911 600 4.1824.041 湿毒郁肺 50 6312 9 7 900 3.8183.380 寒湿阻肺 1010030 6 9 400 3.0003.618 疫毒闭肺130215953019201011.1829.665 气营两燔 70 1120 7 5 100 2.1822.657 内闭外脱 00 1100 1 2 000 0.4550.656 肺脾气虚 1010042 611 300 3.3643.844 气阴两虚 10 6075 114 100 3.1824.239

表3 新冠肺炎中医证候的中药归经频次

证候肺大肠胃脾心小肠膀胱肾心包三焦胆肝均值标准差寒湿郁肺1531216 500101355.083 5.664 湿热蕴肺1221013 410300344.333 4.497 湿毒郁肺 7411 9 300001343.500 3.594 寒湿阻肺 81 813 410300123.417 3.968 疫毒闭肺39618171301701499.58310.743 气营两燔 40 4 3 512300142.250 1.738 内闭外脱 10 0 1 200100010.500 0.645 肺脾气虚101 612 610500123.667 3.944 气阴两虚 80 3 8 800700153.333 3.448

注：颜色表示性味赋值，赋值越大颜色越深（红色为上调，蓝色为下调）

注：颜色表示归经赋值，赋值越大颜色越深（红色为上调，蓝色为下调）

注：颜色表示degree值（频次），暖色为正向，冷色为负向

3 讨论

3.1 轻型中医证候病机分析

在寒湿郁肺证中，出现频次较高的有辛温芳香的草果、藿香、半夏、生姜等，宣表散寒，化浊祛湿，表明有寒湿郁滞；有辛香苦温的木香、檀香、佛手、香橼、橘红等，健脾和胃行气，表明有脾胃气机郁阻；还有甘温益气为主的人参、党参、白术、甘草等，表明存在气虚；另有少量辛凉苦寒之散热、清热药，如柴胡、葛根、前胡、黄连等，提示还可能有热邪郁滞。在湿热蕴肺证中，出现频次较高的有辛温芳香的藿香、佩兰等，芳香化湿；有辛凉的柴胡、桔梗等，疏散热邪；有苦寒的黄芩、黄连等，清热燥湿，泻火解毒。这三类药提示湿中蕴热，在宣化湿邪的同时，散热与清热并用。还有甘温补气的黄芪、人参、白术、白扁豆、大枣等，以及甘味为主的养阴之品南沙参、黄精等，提示可能存在气虚、阴伤的病机。

轻型证候用药以性温，味苦、辛、甘，归肺、脾、胃经为主，辛苦温合化以散寒、祛湿、行气、清热，说明病邪有寒湿、湿热，病变存在明显的气机郁滞，而药性以温为主，提示湿重于热。两证候均有补气药，提示存在气虚。临床需考虑气虚与气郁的关系，此阶段以辛温芳香行气药为主，表明气郁为主要矛盾。

3.2 普通型中医证候病机分析

在湿毒郁肺证中，出现频次最高的是辛苦温的木香和苦寒的黄连，两者合用即香连丸，具有清热化湿、行气止痛之效，提示湿中蕴热，气机阻滞；同时有芳香辛苦燥湿理气之品，槟榔、草果、枳实、陈皮等；还有辛凉苦寒的柴胡、葛根、余甘子、牛黄等，清热散热，泻火解毒，提示湿毒兼有热邪，在祛湿化毒的同时要清散热邪。在寒湿阻肺证中，除散寒化湿的佩兰、藿香等，还有甘温的人参、黄芪、白扁豆、大枣等益气之品，提示此证候中存在正气不足的病机。

普通型证候用药以性温、寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经为主，与轻型证候相比，增加了寒性药，表明此阶段疫毒病邪具有明显的化热特性。此阶段仍用益气药物，表明仍存在正气虚损的病机。

3.3 重型中医证候病机分析

在疫毒闭肺证中，出现频次较高的药物主要有两类：一类是清热化湿解毒之品，包括芳香辛温的藿香、佩兰、木香等，苦寒的龙胆、大青叶、射干、黄连等；另一类是补气之品，甘温的人参、党参、白术、甘草等。另外，还有甘味的南沙参、黄精等养阴药，以及苦杏仁、款冬花、前胡、枇杷叶等理气化痰药。此证候病机以湿热邪气亢盛、正气不足为主，兼有阴虚、痰阻。在气营两燔证中，以清热药为主，如清营血分热的牛黄、水牛角、白茅根等，清气分热的龙胆、天竺黄、大青叶、荷叶、连翘等，与气血两燔病机相符。

重型证候用药以苦寒清热、苦温燥湿为主，同时兼有甘温益气、甘寒养阴之品，归经除肺、脾、胃经，还有心、肝经，表明邪气充斥气分，且已进入营血分，在清热解毒燥湿的同时清营凉血，还要顾护正气。

3.4 危重型中医证候病机分析

危重型证候为内闭外脱证，出现频次最高的药物是牛黄、人参，主治热陷心包，元气不足。此时邪热扰心，窍闭神昏，元气大脱。牛黄苦凉，清心解毒，辟秽开窍；苦寒之大青叶、黄连、连翘、莲子心泻火解毒；冰片、郁金芳香辟秽，化浊通窍；附子补真阳之虚；人参扶元气之弱。

3.5 恢复期中医证候病机分析

在肺脾气虚证中，白术、黄芪、人参、甘草等出现频次较高，以补益肺脾之气为主，还有藿香、佩兰、橘红等行气化湿之品。在气阴两虚证中，黄芪、人参、党参、黄精、五味子等益气养阴药的出现频次较高，其中，黄芪、人参、党参益元气、补肺气、生津液，黄精可补气养阴、健脾润肺，五味子敛肺止汗、生津止渴。

恢复期证候用药归经以肺、脾经为主，性味以甘温益气、甘平养阴为主，此阶段正虚为主，治以益气养阴。行气化湿药物的使用提示，应注意湿邪留滞的病机存在，药物归经提示主要在中焦、上焦，应在扶正的基础上清透余邪，防止正虚邪恋。

3.6 疾病整体中医证候病机分析

疾病各证候临床症状映射药物所反映的病机基本符合诊疗方案中的证候用药规律。整体来看，药物以性温，味辛、甘、苦，归肺、脾经为主，提示疾病的主要病位在肺、脾，湿邪阻滞的病机存在于各阶段，其中轻型、普通型表现为湿兼寒，重型、危重型、恢复期表现为湿兼热。这一结论与相关研究相符，如王玉光等[8]认为新冠肺炎主要病性为湿毒，可称之为湿毒疫，病位在肺脾；陆云飞等[9]对50例新冠肺炎患者进行中医临床特征分析发现，该病以湿毒为主，符合中医湿疫的特点。新冠肺炎病机模式图见图4。

图4 新冠肺炎病机模式图

值得注意的是，气虚病机存在于疾病各阶段。《素问•刺法论篇》有“五疫之至，皆相染易”，但也有“不相染者，正气存内，邪气可干”，“邪之所凑，其气必虚”。可见，疫毒之邪侵犯人体，定有正气不足的病机存在。姜良铎教授提出“气不摄津”是新冠肺炎的关键病机，治疗关键即顾护胸中大气，强调早予补气之品[10]。但并非要求新冠肺炎的所有治疗都要补益正气。邪气侵犯人体，与正气存在着动态的变化过程：轻型一般邪少正盛，此阶段即使有正虚存在，补气也要慎重，过早补气可能壅遏邪气，不利于祛邪外出；普通型一般为邪盛正不衰，此阶段邪正交争剧烈；重型、危重型一般为邪盛正衰，祛邪同时应顾护正气，防止出现内闭外脱之证；恢复期一般邪少虚多，此时以益气养阴为主，同时清透余邪，以防余邪留恋。总之，正虚存在于新冠肺炎各个阶段，治疗过程中应注意顾护正气，根据各阶段的正邪对比情况立法用药。

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Exploration on TCM Pathogenesis of COVID-19 Based on Systematic Pharmacology

LIU Tiegang, BAI Chen, LIU Shaoyang, HUANG Ling, DONG Fei, ZHAO Yansong, YU He, LIU Guo, LIN Yan, GU Xiaohong

To mapanalyze the clinical symptoms of each syndrome in COVID-19 Diagnosis and Treatment Plan (Trial Seventh Edition) using the “symptom network mapping” method of systematic pharmacology; To explore the TCM pathogenesis of COVID-19; To provide ideas and basis for the prevention and treatment of COVID-19 in TCM.The smallest unit symptoms of each syndrome of COVID-19 were extracted and the corresponding Chinese materia medica in SymMap database were retrieved to construct the “syndrome-symptom- Chinese materia medica” database; the high-frequency Chinese materia medica appearing in the database was analyzed; properties, tastes and meridian tropism were collected; the network diagram of “syndrome-symptom- Chinese materia medica-properties, tastes and meridian tropism” were constructed with Cytoscape 3.7.2.The syndrome of cold-dampness stagnating the lung corresponded to 138 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm in property, bitter and pungent in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen and stomach; the syndrome of dampness-heat accumulating in the lung corresponded to 85 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm in property, bitter and sweet in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen and stomach; the syndrome of dampness-toxin stagnation of the lung corresponded to 135 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm and cold in property, bitter, sweet and pungent in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen and stomach; the syndrome of cold-dampness blocking the lung corresponded to 57 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm in property, bitter, sweet and pungent in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen and stomach; the syndrome of closing the lung with epidemic toxin corresponded to 155 Chinese materia medica, which were mainly warm and cold in property, bitter, sweet and pungent in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen, stomach and heart; the syndrome of flaring heat in Qifen and Yingfen corresponded to 112 kinds of Chinese materia medica, which were mainly cold in property, bitter and sweet in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, stomach, heart and liver; the syndrome of internal closure and external prolapse corresponded to 25 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm and cold in property, bitter and sweet in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen, heart, kidney and liver; the syndrome of qi deficiency of lung and spleen corresponded to 48 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm in property, sweet in taste, and belonged mainly to the meridians of the lung and spleen; the syndrome of deficiency of both qi and yin corresponded to 55 kinds of Chinese materia medica, which were mainly warm and mild in property, sweet in taste, and belonged mainly to the meridians of lung, spleen, heart and kidney.Among all the syndromes, the symptom mapping medicines are mainly warm in property, pungent, sweet and bitter in taste, and belong mainly to the meridians of lung and spleen, suggesting that the main locations of the disease are in the lung and spleen. The pathogenesis of dampness-pathogen block exists in all stages, in which mild and common types show dampness and coldness, while severe, critical types and convalescent period show dampness and heat. The pathogenesis of qi deficiency exists in all stages, so care to protect the vital qi during the treatment process, and medication should be legislated according to the contrast between the evil reality and the positive deficiency.

COVID-19; diagnosis and treatment plan; pathogenesis; systematic pharmacology