单基因糖尿病：容易被忽视的糖尿病

●北京协和医院内分泌科主任医师、教授

临床病例：我曾经看过一个3岁7个月的糖尿病患儿，他出生42天就诊断为糖尿病。发现的契机是妈妈跟孩子亲吻时，发现孩子的嘴唇比较甜。到医院检查发现血糖和糖化血红蛋白都非常高，尿酮体“++++”。被诊断为1型糖尿病，开始给予胰岛素治疗。

患儿每天要接受3～4 次胰岛素注射治疗，血糖控制仍不理想，忽高忽低，不很稳定。妈妈为了照顾孩子，辞掉了工作。经过近4年的治疗，患儿血糖控制还是不理想，来到我们医院。

考虑到发病时年龄非常小，且出生体重比较低，我们判断他可能是新生儿糖尿病（单基因糖尿病的一种），通过一系列基因检查确定是单基因糖尿病，并且找到了致病基因（KCNJ11基因突变）。

这种基因突变引起的糖尿病，对磺脲类药物（如格列苯脲）非常敏感，基本上不用打胰岛素。于是，我们把胰岛素撤掉，换上了少量的格列苯脲，一个月只要几块钱，血糖反而控制得很好，孩子和家长的生活质量都大大地提高了。

糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢综合征，主要分4 种类型：1 型糖尿病、2 型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。随着对糖尿病发病机制认识的深入，以单基因糖尿病为主的特殊类型糖尿病正日益引起人们的关注。

单基因糖尿病不容忽视

单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最主要的类型之一，是一种显性遗传疾病，已经发现有很多类型，主要包括新生儿糖尿病和成年起病型青少年糖尿病（MODY）。其中，新生儿糖尿病已经发现了23 种基因型，MODY发现了13种基因型，以后还会陆续发现新的致病基因和类型。

总体而言，单基因糖尿病是一种少见的糖尿病。国外数据显示，新生儿糖尿病发病率大约是1/20万，MODY 要高一些，大概占全部糖尿病人群的1%～3%。比例虽然不是很高，但中国人口基数多，按照这个比例算，我国单基因糖尿病的患者人数也是一个不容忽视的数字。

单基因糖尿病容易被误诊

单基因糖尿病多见于青少年（通常发病年龄小于25 岁），由于它在症状上没有特异的表现，很容易误诊成为1型或2型糖尿病。由于单基因糖尿病的临床预后、转归和治疗方案的选择等，与1 型和2 型糖尿病有很大差别，目前有近70%患者没有得到正确有效的治疗。

从治疗上来说，1 型糖尿病终身须用胰岛素治疗，2 型糖尿病可用一般药物治疗，有些也需要药物联合胰岛素治疗。而有些单基因糖尿病不需要药物治疗，仅仅通过饮食和运动治疗即可。有些误诊为1 型糖尿病的患者可能并不需要胰岛素治疗，仅口服药就能很好地控制血糖；有些误诊为2 型糖尿病的患者，按普通2 型糖尿病治疗降糖效果可能不理想。

所以，明确单基因糖尿病的诊断非常重要，可以帮助患者选择更简单而有效的治疗，使患者得到最大的收益。

英国曾做过一项调查，大概70%～80%的单基因糖尿病被误诊，误诊平均13年。患者在确诊前都按照1 型或2 型糖尿病治疗，但血糖很有可能控制得不是很好。目前，国内对单基因糖尿病的重视程度不够，这种情况可能更严重。

单基因糖尿病患者的特点

1.发病年龄特别小。有些婴儿6个月以内就发现有糖尿病，这种就很有可能是单基因糖尿病，也称新生儿糖尿病。

2.有明显的家族遗传史。也就是说，如果家里好几代都有糖尿病，这类患者要小心可能是单基因糖尿病。

3.发病年龄相对比较轻，但不能确定糖尿病分型。有些患者虽然考虑1型糖尿病，但糖尿病自身抗体为阴性，胰岛功能（C 肽检测）水平却不低，这就可能是单基因糖尿病。或者有些诊断为2型的患者并不胖，而且发病年龄太早，也可能是单基因糖尿病。

4.既有糖尿病家族史，又患有多囊肝、多囊肾或其他泌尿生殖道畸形。这类患者需要特殊鉴定，也很有可能是单基因糖尿病。

总之，如果糖尿病发病年龄比较轻，有明显的家族史，或者目前临床诊断比较模糊，一定要警惕是否是单基因糖尿病。

选对治疗方案避免并发症

治疗方案一般要根据致病基因来选择，某些特定类型的单基因糖尿病有针对性较强的治疗药物。

绝大多数2 型糖尿病病人，对二甲双胍很敏感。但MODY1 或MODY3类型的患者，对二甲双胍却不敏感，而对磺脲类药物非常敏感，只要用2型糖尿病患者的一半药量，就可以将血糖控制得很好。

MODY2 型的临床表现非常特殊，空腹血糖高，但餐后血糖和糖化血红蛋白并不是很高。这类患者一般预后很好，有些终身都不需要吃药，只需要调整饮食和运动，就可以很好地控制血糖，并发症也很少。

曾有位广西患者，每年体检空腹血糖都高，糖化血红蛋白在6.7～7之间。当地医生给他诊断了糖尿病，药也吃上了。但无论吃不吃药，他的血糖都变化不大。为此他很苦恼，来到我的门诊，想知道自己到底是不是糖尿病，是什么糖尿病，该怎么治疗？

见到患者，发现是典型的MO⁃DY2型糖尿病。经过基因筛查，发现他的孩子、妹妹和妹妹的孩子都有这种病。我们告诉他，这类糖尿病不用药物治疗，而且预后比较好，很少发生并发症，通过饮食和运动就可以控制好血糖。他很快解除了顾虑。

另外，新生儿糖尿病中最常见的“ATP 敏感的钾通道”类型糖尿病（即KCNJ11 基因突变），绝大多数不需要胰岛素注射，使用简单的口服降糖药就可以了，最敏感的也是磺脲类药物。

基因筛查可找到致病基因

单基因糖尿病的常规检查跟普通糖尿病一样，包括血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能、肝肾功能等。还有一些特殊检查，可以帮助与其他类型糖尿病做鉴别，也可以为确定基因分型做参考。

比如，为了跟1 型糖尿病区别，可以查糖尿病自身抗体标志物。单基因糖尿病可以呈阴性，而1型糖尿病往往呈阳性，但这也不是绝对的。

有一种指标叫超敏C反应蛋白，如果偏低，要考虑是不是MODY3 型糖尿病。另外，这类患者的尿糖检测也会给医生提示，如果血糖不是很高，但尿糖是阳性的，也要考虑MODY3。通过详细询问病史和B 超检查，发现有些多囊肝或多囊肾家族史的患者，可以考虑为MODY5 型糖尿病。

以上这些都不是特异性检查，最终鉴定还是靠基因筛查。跟普通化验检查一样，只需抽出2毫升血，再通过专业的检测方法，对基因型进行分析，找出具体的致病基因。

单基因糖尿病并非罕见

大家对单基因糖尿病可能比较陌生，其实并不罕见，只是很多患者没有识别出来，被当做其他类型的糖尿病在治疗。

识别单基因糖尿病，最主要的目的还是帮助患者选择有针对性的治疗方案。因为有些单基因糖尿病的治疗方法与其他类型糖尿病有所不同。正确的诊断疾病，采取有效的治疗手段，可以更好地控制糖尿病的进展，预防并发症的发生，从而提高患者的生活质量。

另外，单基因糖尿病具有遗传性，对整个家族和后代都有影响。尤其对于未生育但准备生育的年轻人，如果提前找到致病基因，做一些优生优育方面的咨询，就可以尽最大可能保证生出健康的宝宝。

总之，对单基因糖尿病的正确诊断与分型是实现精准个体化治疗的前提条件。分子遗传学检测是诊断单基因糖尿病的金标准。但目前基因检测花费较高且易遗漏突变基因尚不明确的单基因糖尿病，限制了其在临床上的大规模适用。