CRRT联合PE治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发急性肾损伤患者疗效研究*

关万涛，康福新，林 维，林宏云，黎仕焕

慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)为在慢性乙型肝炎病理基础上发生急性肝脏功能失代偿，在所有肝衰竭患者中占比高达80%，病情进展迅速且并发症多，病死率高，预后差[1，2]。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是严重肝病尤其是终末期肝病常见的并发症，指突发(24 h)或持续(1～7 d 内)发生的肾功能突然下降。目前，临床上尚无治疗AKI的特效药物[3]。血浆置换(plasma exchange，PE)为治疗肝衰竭的常用方法，在清除大分子和与蛋白结合的毒性物质方面具有优势，可快速降低血清胆红素水平，但对小分子溶质的清除率不高[4]。近年来，随着重症医学理论及技术的进步，持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)作为肾脏替代治疗技术在慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者救治过程中逐渐得到应用。该技术可吸附血浆中的毒性小分子，减轻其对肝、肾等脏器的损伤。本研究采取CRRT联合PE治疗了慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者，观察了短期病死率情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年10月～2019年11月我院重症医学科救治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者65例，男45例，女20例；年龄40～74岁，平均年龄为(51.6±4.7)岁。终末期肝病模型(MELD)评分为27～37分，平均为(32.6±1.8)分；体质指数(body mass index，BMI)为20.2～26.5 kg/m2，平均为(23.4±2.1)kg/m2。符合《肝衰竭诊治指南》[5]的诊断标准，且符合《肝硬化患者急性肾损伤的诊断与管理》[6]中有关AKI的诊断定义：48 h内血肌酐升高≥26.5 μmoL/L，或已知或推测肾损伤前7 d 内血肌酐水平≥150%基线水平。具有乙型肝炎病史，心肺功能和凝血功能正常，无肝肾肿瘤或血液系统疾病史，住院时间>24 h，无精神疾病。排除标准：①伴肝性脑病、消化道出血、胆管瘘等其他肝胆病变导致的肝衰竭者；②伴有严重感染、营养不良等影响机体免疫系统功能者；③原有肝脏手术史者。将患者分成两组，分别接受CRRT联合PE治疗35例和单纯接受PE治疗30例，两组性别、年龄、BMI和MELD评分等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已经获得我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组均行退黄、护肝、降酶、抗病毒、抗感染和给予人血白蛋白支持治疗等常规内科综合治疗，保持血压平稳。在进行PE治疗时，常规给予盐酸异丙嗪注射液(辽宁新高制药有限公司，国药准字H21024243)25 mg 肌内注射，预防过敏反应。经股静脉或颈内静脉建立血管通路。使用PlasautoIQ-21型血液净化装置及其配套治疗管路(日本旭化成)和Plasma-OP08膜型血浆分离器，血液泵速度设置为80～100 mL/min，血浆分离速度设定为 24～30 mL/min。根据个体体质量，设定治疗用血浆量，一般为1000～2000 mL；在血浆置换治疗后，进行CRRT 治疗8 h。使用Prisma Flex型床边血滤机(金宝)，治疗前用 0.9% 氯化钠注射液 3 000 mL 加入肝素钠 50 mg预冲仪器，选择连续静-静脉血液滤过模式，血流速度设定为150 mL/min。应用肝素首剂1000～1500 U，维持剂量为 5～10 U.kg-1.h-1，应用成品血液滤过置换液(华仁药业股份有限公司)，起始处方治疗剂量为25 mL.kg-1.h-1。根据患者体质量和病情情况，调节置换速度，不超过2 500 mL.h-1，超滤剂量为25～35 mL·kg-1·h-1。

1.3 检测指标 观察治疗28 d和90 d生存率[7]。

1.4 模型评分 计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)= 175×sCr-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)、肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)=(140-年龄)×体质量(kg)/72×sCr(mg/dl)(女性×0.85)和联合钠的终末期肝病模型(model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na)=3.8ln【TBIL(mg/dl)】+11.2 ln(INR)+9.6 ln[sCr(mg/dl)]+6.4+1.59×(135-Na+)。

2 结果

2.1两组28 d和90 d生存率比较 联合组患者90 d生存率显著高于PE组(P<0.05，表1)。在90 d，联合组死亡16例，其中死于AKI 6例(37.5%)，死于肝性脑病5例(31.3%)，死于感染性休克2例(12.5%)，死于多脏器衰竭2例(12.5%)，死于消化道出血1例(6.3%)；PE组死亡23例，其中死于AKI 9例(39.1%)，死于肝性脑病6例(26.1%)，死于感染性休克4例(17.4%)，死于多脏器衰竭2例(8.7%)，死于消化道出血2例(8.6%)。

表1 两组生存率[n(%)]比较

2.2 两组血清肝功能指标比较 在治疗90 d，联合组生存患者血清TBIL水平显著低于PE组(P<0.05，表2)。

表2 两组肝功能指标比较

2.3 两组eGFR、Ccr和MELD-Na比较 在治疗28 d，联合组eGFR和Ccr均显著高于PE组，而MELD-Na显著低于PE组(P<0.05)；在治疗90 d，两组生存者eGFR、Ccr和MELD-Na均无统计学差异(P>0.05，表3)。

表3 两组eGFR、Ccr和MELD-Na水平比较

3 讨论

慢加急性乙型肝炎肝衰竭为以肝功能障碍、腹腔积液、炎症/免疫功能紊乱以及细菌感染等为主要表现的一系列临床症候群，其中腹腔积液可降低肾脏有效血容量，炎症/免疫功能紊乱以及细菌感染可产生大量直接攻击肾脏细胞的炎症因子，使得慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者并发AKI[8，9]。血液净化技术为慢加急性乙型肝炎肝衰竭的有效体外支持治疗方案，可通过体外机械、物理和生物装置，去除血液中的代谢废物、细菌内毒素等物质。研究[10]显示PE为目前救治肝衰竭应用最为广泛的基础型非生物型人工肝，可通过直接置换血浆，有效清除胆红素、芳香族氨基酸等大分子物质。CRRT则采用高通透性、生物相容性好的滤器对血液进行过滤，可有效去除其中的水溶性成分，进而稳定内环境。不同血液清除治疗方案各具优势。有研究[11]认为联合应用各种技术可提高治疗效果，但目前PE与CRRT联合治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者尚需更多的观察。

PE可置换慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者血浆，通过过滤等方式将血浆和细胞组分分开，然后直接舍弃血浆部分，同时以新鲜血浆回输体内。研究[12-14]显示PE能迅速清除胆酸、胆红素、内毒素等引起肝脏衰竭的物质，但对小分子物质的去除效果不理想，难以减轻肾脏负担，对改善慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者病情效果有限。CRRT则在建立血管通路后利用泵作为体外循环的驱动力，通过对流和弥散原理同时清除大、中、小分子溶质，保持水和电解质及酸碱平衡，提高清除效率，进一步降低胆红素、氨、酚、硫醇等导致肝损伤的毒素含量[15]。CRRT还可充分剔除血液中的炎症因子、内毒素等促炎介质，抑制炎症反应导致的凝血功能紊乱，改善机体的血液循环障碍。此外，研究[16]显示在CRRT治疗过程中患者体内血液流速大大低于血液透析速度，在暂时替代肾脏代谢和排泄功能的同时可维持血流动力学的稳定，避免循环功能障碍。

MELD-Na为系统评价肝衰竭患者肝脏功能的模型，可有效评价慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者肝脏功能损伤情况及预后。研究[17，18]显示肾损伤患者表现出进行性肾脏结构的破坏，而eGFR和Ccr可有效反映机体的肾功能状态。本研究在治疗后28 d，联合组eGFR和Ccr指标均显著高于PE组，而MELD-Na低于PE组，但在治疗90 d后两组生存者指标差异无显著性，说明CRRT联合PE治疗可短期有效缓解慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者肝损伤及肾脏损伤，分析原因为在排除死亡患者后，生存患者肝肾功能损伤均得到控制。研究[19]表明肾髓质对缺血缺氧极为敏感，CRRT作为肾脏替代治疗方案，在PE进行肝脏替代治疗清除胆红素等肝脏代谢毒素的基础上，持续净化血液组分，可抑制肾脏炎性损伤所致的血管痉挛，提高肾脏血液灌注，促进肾功能恢复[20]。CRRT联合PE可通过改善患者肝肾代谢功能，迅速降低黄疸等指标，进而控制患者病情进展，改善了预后。因此，本研究联合组患者90 d生存率显著高于PE组。值得注意的是，本研究为回顾性分析，慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者病情危重且复杂，患者治疗负担也不尽相同，临床应根据患者个体情况应用血液净化技术，CRRT联合PE对慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者的临床应用价值有待大样本临床试验予以进一步证实。

综上所述，CRRT联合PE治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发AKI患者可提高短期生存率，可能与保护了患者肝肾功能有关，值得临床进一步研究论证。