超声压力-应变环技术评价乳腺癌化疗后心肌做功能力的改变

柴玉娇，袁建军，朱好辉，姬冰，武中州，李思靓

1.新乡医学院，河南新乡 453003；2.河南省人民医院超声科，河南郑州 450003； *通讯作者 袁建军 yuan2373@163.com

乳腺癌术后进行蒽环类为基础的化疗及综合治疗是常见的治疗方式，但蒽环类化疗药物对心脏具有很强的毒副作用，产生心脏损伤，影响预后[1]，压力-应变环（pressure- strain loops，PSL）是一种可以量化分析心肌功能的新技术[2]。心肌功能是由该技术获得的一组考虑应变及后负荷因素的综合参数，能更好地理解不同负载条件下左心室应变与后负荷压力增加之间的关系，提高心肌功能评估的准确性和真实性[3-4]。本研究拟采用PSL 评价乳腺癌使用蒽环类化疗药物前后心肌功能参数的变化，以早期发现心肌功能损害。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年11月—2019年5月于我院乳腺外科收治的乳腺癌使用蒽环类药物为主化疗方案3 周期以上的46例患者，年龄41～58岁，平均（49±7）岁，分别于化疗前及化疗后24 h 内采集超声心动图，排除2例出现严重心律失常、频发室性早搏及9例图像分析时斑点追踪效果较差者，最终纳入35例。选取年龄相匹配的同期健康志愿者20例作为对照组。

纳入标准：①女性，经病理学证实为乳腺癌；②纳入本研究前未接受放疗、化疗、内分泌治疗及其他生物学治疗，化疗方案采用表阿霉素+环磷酰胺或多柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛（AC 或AC→T）方案，21 d 为1个周期，化疗前组未行上述方案化疗，化疗后组上述方案进行3个周期以上化疗；③为了控制PSL 中血压的影响，受检者收缩压100～130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[5-6]；④无严重心脏瓣膜病、扩张型及肥厚型心肌病、冠心病、心律失常、结构性心脏病、高血压、内分泌疾病以及胸廓畸形等。对照组排除心脏病史、高血压、糖尿病史、心电图及超声心动图检查异常者。所有受检者均知情同意。本研究经河南省人民医院伦理委员会批准[（2019）伦审第（34）号]。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用GE vivid E95型超声仪，配备M5Sc心脏探头，并安装有EchoPAC 203 软件工作站。

1.2.2 图像采集 患者取坐位，于平静状态下测量肱动脉血压，连接心电导联，患者取左侧卧位，平静呼吸，使用M5Sc 心脏探头，获取心尖左心室两腔观切面（A2C）、心尖左心室长轴观切面（APLAX）和心尖四腔观切面（A4C）等动态二维超声心动图，采集时帧频及深度保持一致，采集完成后储存DICOM 格式图像，将获取图像资料传输至EchoPAC 203 工作站。

1.2.3 图像分析 应用Simpson双平面法测得左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVEDs）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及短轴缩短率（fractional shortening，FS），所有参数测量3次，取平均值。然后选择心内膜面、外膜面均能清楚显示质量较好的动态图进行分析，依次在心尖四腔切面、左心室长轴、心尖左心室两腔观切面点击Q-Analysis，选择二维应变（2Dstrain），手动描记心内膜，点击Proceed 开始，追踪图像满意后生成各切面纵向应变（LS）及追踪图。软件自动计算左心室整体纵向峰值应变（GLS），然后点击（BE+Trace），继续点击心肌做功选择AFI/2Dstrain，自动识别病例采集时输入的血压，分析完成后软件自动计算出整体做功指数（global work index，GWI）、整体有效功（global constructive work，GCW）、整体无效功（global wasted work，GWW）、整体做功效率（global work efficiency，GWE）。所有图像均取5个心动周期，由2名有经验的医师完成图像采集和分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，方差齐时，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较使用LSD 法。左心室应变及做功参数的相关性采用Pearson 相关分析。并抽取10例计量资料由另一名医师进行分析，通过Bland-Altman 法进行重复性检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3 组受检者年龄、收缩压差异均无统计学意义（P>0.05）；3 组左心室常规超声心动图参数LVEDd、LVEDV、LVEDs、LVESV、LVEF、FS 比较，差异均无统计学意义（P均>0.05，表1）。

表1 乳腺癌化疗前后与对照组一般资料及左心室二维超声心动图参数比较（±s）

表1 乳腺癌化疗前后与对照组一般资料及左心室二维超声心动图参数比较（±s）

注：LVEDd 为左心室舒张末期内径，LVEDV 为左心室舒张末期容积，LVEDs 为左心室收缩末期内径，LVESV 为左心室收缩期容积，LVEF 为左心室射血分数，FS 为短轴缩短率

组别例数年龄(岁)收缩压(mmHg)LVEDs(mm)LVESV(ml)LVEDd(mm)LVEDV(ml)LVEF(%)FS(%)对照组 20 49±8 121±5 30.8±1.3 38±3 47.4±2.7 107±12 63.0±1.2 33.2±1.8 35.0±3.2化疗后组 35 49±7 121±5 29.0±3.1 34±8 47.2±1.8 105±9 65.4±1.8 34.8±1.3化疗前组35 49±7 121±6 29.2±2.5 34±5 47.0±1.4 104±6 65.2±2.9 F值0.263 0.044 0.839 0.810 0.048 8.114 2.046 0.980 P值 0.610 0.985 0.456 0.468 0.953 0.893 0.172 0.403

2.2 左心室心肌做功参数比较 与对照组比较，乳腺癌组化疗前左心室GLS、GWI、GCW、GWW、GME 差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后与化疗前比较，左心室GLS、GWI、GCW、GME 差异有统计学意义（P<0.05），GWW 增加，差异有统计学意义（P<0.05）（表2，图1）。

2.3 心肌做功参数与GLS 的相关性 化疗前后比较，GLS与GWI（R2=0.729）、GCW（R2=0.777）呈正相关（P<0.01，图2）；GLS与GWW、GWE 无明显相关性（P>0.01）。

2.4 重复性检验 Bland-Altman 检验结果显示，观察者间和观察者内的重复性较好。

表2 各组受检者长轴应变及左心室心肌做功各参数比较（±s）

表2 各组受检者长轴应变及左心室心肌做功各参数比较（±s）

注：GLS 为整体纵向峰值应变，GWI 为整体做功指数，GCW 为整体有效功，GWW 为整体无效功，GWE 为整体做功效率；GLS的负号表示方向；与对照组比较，*P<0.05；与化疗前组比较，#P<0.05

组别例数GLS（%）GWI（mmHg%）GCW（mmHg%）GWW（mmHg%）GWE（%）对照组 20 -21.0±1.6 2040±193 2359±194 64±28 96.5±1.1 96.7±0.9化疗后组 35 -17.5±2.8*# 1731±301*# 1962±340*# 64±26# 95.4±2.1*#化疗前组35-21.1±1.4 2039±165 2339±207 57±22 F值30.93 18.73 22.52 0.806 34.74 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.450 ＜0.001

图1 左心室心肌18 节段做功牛眼图。A、B、C 分别为对照组、乳腺癌组化疗前和乳腺癌组化疗后

图2 乳腺癌患者GLS与GWI（A）及GCW（B）的相关性

3 讨论

蒽环类化疗药物广泛应用于乳腺癌术后化疗，主要通过对DNA 复制和解旋产生影响而发挥抗肿瘤作用，其所致心脏毒性可分为急性、慢性和迟发性3 类[7]，给药后可较快地发生心脏损害，最快在首次给予2 h 即引起心肌收缩能力下降，随着时间延长损害明显[8]。2014年美国超声心动图学会专家共识指出癌症相关性心功能障碍（CTRCD）定义为LVEF 下降>10%且LVEF<53%。大多数学说认为蒽环类药物的心脏毒性作用机制是CTRCD Ⅰ型，产生活性氧自由基攻击介导，导致细胞线粒体损伤，细胞空化变性，使ATP、GTP 生成减少，酶结构改变[7-8]。另外，蒽环类化疗药物可导致心电图Q-T 间期离散度延长，心肌电-机械活动异常，致使心肌收缩运动呈现不同步性[9]。

PSL 的原理是基于斑点追踪技术由无创左心室压力曲线与应变结合，构造左心室压力-应变环面积量化心肌做功[10]，其定量心肌做功物理学原理为：通过微分应变曲线获得分段应变率（%/s）并将其乘以瞬时左心室压（mmHg ） 即为瞬时功率（mmHg%/s），该功率随时间进行积分获得心肌做功（mmHg%）[10]。

评价左心室收缩功能的传统方法通常是通过测量心肌纤维收缩期缩短的指标，包括LVEF 等整体指标及室壁增厚率等局部指标[6,11]。但缩短指数不能反映心肌做功及耗氧量。PSL 面积反映了心肌做功和心肌耗氧量，已被正电子发射断层扫描通过18F 葡萄糖代谢证实[10]，根据相同的原理，心肌压力-段长度环的面积亦可以反映局部心肌做功和耗氧量[10]。本研究中，常规二维超声心动图左心室收缩功能参数未显示心肌收缩功能受损，而GWI、GCW、GWE 及GLS与化疗前相比呈下降趋势（P<0.05），常规超声心动图左心室收缩参数不能及时敏感地发现化疗药物对心肌的毒性。张艳等[12]通过三维斑点追踪技术应用应变和扭转结合，证实蒽环类药物造成功能肌节结构细胞破坏，GLS 由心内膜纤维控制代表心肌长轴运动在化疗中期显著下降，本研究结果显示化疗药物造成的心肌细胞毒性使左心室GLS 能力下降，左心室收缩力减弱，左心室心肌GWI、GCW 均呈下降趋势；在正常心脏中，所有节段均以同步方式收缩，各节段亚单位心肌做功的贡献是积极的，并且心肌能量可有效地用于将血液排出心室，称为“有用功”[3,10]。蒽环类化疗药物心肌毒性造成的心肌电-机械活动异常，室壁运动不同步影响心室收缩功能[11]，进而导致心肌做功浪费，不能有效泵血，心肌GWW 增加，与Russell 等[10]的研究结果相符，无用功增加进而影响左心室心肌做功效率。此外，化疗后GLS 较化疗前降低，且GLS与左心室做功参数GWI、GCW 下降呈正相关，表明心肌纵向应变能力下降，造成心肌收缩能力下降，直接影响心肌做功能力。此技术用GWI、GCW 及GWE 各参数可较直观地量化心肌做功能力，提供较客观的临床诊疗参考依据。

本研究的局限性为：①样本量较少，仅做化疗前后比较；②主要探讨PSL 的心肌做功能力，所纳入患者虽然选取血压值在正常范围内，仍存在一定的变量差异，尚不能排除血压本身正常范围内波动造成的做功差异[13]；③2D-STI 需要有较清晰的图像，如患者是左乳腺癌术后则因缺少脂肪覆盖，肋骨声衰明显直接影响图像质量，很难获取标准声像图，所做图像很难准确自动识别心内膜边界进行勾画，影响斑点追踪；④PSL 不考虑曲率心肌厚度，仅代表工作的指标，而非直接测量做功数值[3]。

总之，PSL 获取左心室心肌做功参数GWI、GCW、GWW、GWE，各参数结合GLS 分析可快速有效、无创且精准量化的方式早期敏感检测乳腺癌使用蒽环类化疗药物所致亚临床心肌毒性，为癌症相关性心功能障碍提供更多的前沿信息，有助于临床早期保护治疗。