胃底腺息肉的临床特征及其与结直肠肿瘤相关性的研究进展

杨雪梅,徐红, 吉林大学第一医院内镜中心 吉林省长春市 130021

0 引言

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,其发病率位居全球恶性肿瘤的第3位,死亡率居全球第2位,且我国近10年的发病率和死亡率总体呈现上升趋势[1].研究表明,结直肠病变遵循公认的息肉-腺瘤-癌的发展规律,结直肠腺瘤为结直肠癌的癌前病变,内镜下早期治疗,可有效的预防结直肠癌的发生.我国目前结肠肿瘤的检出率较前明显提高,但仍较低.加之其具有潜伏周期长,无明显特异性症状及表现等特点,临床诊断也更加困难.

随着消化内镜的逐渐普及,胃息肉的检出率较前大大提高,最常见的息肉类型也由增生性息肉逐渐转变为胃底腺息肉(fundic gland polyps,FGPs)[2].由于其发病机制尚不明确,FGPs逐渐成为当今临床研究的重点及难点.有多项临床研究称FGPs与结直肠肿瘤的发生风险密切相关[3-10],并有研究提出对内镜下发现FGPs的患者应尽早行结肠镜检查排除结直肠肿瘤,但也有学者认为两者并无相关性[11,12].目前对于两者相关的机制尚无明确解释,本文就FGPs的临床特征及与结直肠肿瘤的相关性及可能机制予以综述,旨在为FGPs和结直肠肿瘤的诊治提供更多的思路.

1 FGPs概述

1.1 FGPs的组织学表现及分型 胃息肉是指突出于胃黏膜表面的良性隆起型病变,较小可无症状,常于行胃镜检查时偶然发现[13].其中FGPs是最常见的类型,我国学者通过对2004-2013年行胃镜检查的157902例患者回顾性分析,发现FGPs占所有胃息肉类型的77%[2].与传统分类的增生性息肉和腺瘤性息肉不同,FGPs为胃底腺的腺上皮增生所致,本质是被覆单层腺窝上皮,内含有壁细胞、主细胞与黏液颈细胞的囊肿,故又名Elster氏囊肿[5].

FGPs可分为散发性和家族性腺瘤性息肉综合征(familial adenomatous polyposis,FAP)相关的FGPs[13].散发性FGPs多见于40-60岁女性,FAP为常染色体显性遗传病,常见于30-40岁人群,男女发生率无显著差异[14].散发性FGPs恶性潜能很低,异型增生的发生率小于1%,而FAP相关的FGPs异型增生的比例可达40% 以上[15].目前内镜下尚无法确切的区分FAP相关的和散发性FGPs,对年龄＜40岁、多发FGP(通常＞20个)、伴异型增生及十二指肠腺瘤者,建议行结肠镜检查排除FAP[13].

1.2 FGPs形态学表现及发病机制 据文献报道FGPs通常发生在正常的、非萎缩的胃黏膜[16].多见于胃底或胃体、以山田Ⅰ型和Ⅱ型为主、可为单发或多发、体积较小,一般直径＜5 mm,内镜下常表现为光滑、充血、半透明的广基息肉,常合并有反流性食管炎、消化性溃疡、胆汁反流及胃黏膜异位等[5,6,15,17,18],见图1.

关于FGPs的发病机制尚不清楚,研究发现FAP相关的FGPs与APC基因突变有关,散发性FGPs与β-catenin激活有关[15].目前临床研究表明散发性FGPs的发生与质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)的长期应用(≥12 mo)及幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率低相关[19,20].在此基础上有研究进一步发现,随着H.pylori感染,FGPs开始消退[21].PPI相关的FGPs停用PPI后,FGPs可明显缩小,甚至消失[22].

1.3 FGPs与胃癌 2010年世卫组织在消化系统肿瘤分类中,将FGPs归于肿瘤性息肉,但既往研究认为不伴有FAP的FGPs几乎不会发生癌变,近年也出现关于FGPs癌变的病例报道.Jeong等[23]报道1例多发FGP的患者,其中1枚表面发红伴糜烂的FGP诊断为印戒细胞癌.Togo等[24]报道了2例发生癌变(高分化腺癌)的FGP病例,这2例息肉在普通胃镜和放大色素内镜(magnifying endoscopy with narrow band imaging,ME-NBI)下均呈发红外观.Nawata等[25]报道了1例15 mm表面发红的胃腺癌,被认为起源于FGP.提示表面发红及伴糜烂需警惕FGP癌变的可能.目前虽无其发生癌变的危险因素的相关研究报道,但我们仍要充分地认识该疾病,及时发现癌前病变,以减少胃腺癌的发生.

1.4 FGPs的管理 我国尚无FGPs相关的诊治指南,2015年美国消化内镜学会指南建议[26]:(1)所有单发息肉均应进行活检或切除; (2)切除≥1 cm FGPs; (3)对于多发息肉,建议活检或切除最大者,并从其他息肉中选取有代表性的取活检; (4)对FAP患者进行活检,并在可行的情况下切除较大息肉,确认组织学类型和评估异型增生.2019年英国胃肠病学会指南建议[13]:(1)具有典型FGPs外观无需内镜下活检; (2)散发性FGPs无需切除; (3)对于＞1 cm、胃窦部、伴溃疡或外观异常者应切除,而未经内镜下切除需再次行靶向活检; (4)长期接受PPI治疗的患者需重新评估PPI使用的适应症、剂量及寻求替代治疗.根据英美国家相关指南[13,26]建议,对FGPs患者无需随访.考虑到西方国家的指南推荐并不能完全适用于我国国情.何金龙等[17]指出:强烈建议对＞60岁男性患者行息肉活检.由于内镜下活检产生额外费用会加重患者的经济负担,覃姝媚等[27]指出对于具有典型FGPs外观及有长期PPI使用史的小息肉,可不必活检.因此临床中是否有必要对所有FGPs进行活检或切除治疗,应结合内镜下FGPs具体的表现及临床特征和患者的意愿综合判断.

2 FGPs与结直肠肿瘤的关系

虽然大量研究结果表明FGPs倾向于良性,极少发生恶变,但随着人们对FGPs研究的逐渐深入,有学者发现FGPs患者伴发结直肠肿瘤的风险高于一般人群,部分学者还提出可通过对FGPs患者行结肠镜检查来提高结直肠肿瘤的检出率.目前关于两者之间相关性的争论颇多,且临床上对FGPs患者是否需行结肠镜检查,也存在争议.

2.1 FGPs与结直肠肿瘤有相关 一些学者认为FGPs合并结直肠肿瘤的风险高,应接受结肠镜检查.2002年,Jung等[3]在一项前瞻性研究纳入了64例FGPs患者,发现FGPs有29例(45.3%)合并结直肠肿瘤,而64例无FGPs的患者中有6例(9.3%)合并结直肠肿瘤.2008年,Teichmann等[4]对500例患者进行回顾性分析,结果发现250例FGPs患者中有39例(15.5%)发现结直肠肿瘤,对照组250例中有23例(9.2%)发现结直肠肿瘤.由此作者认为FGPs的患者发生结直肠肿瘤的风险较高,应接受诊断性结肠镜检查.

2009年,Genta等[5]在此基础上进行了一项大型队列研究,纳入6081例FGPs患者,发现女性FGPs患者发生结直肠腺瘤的风险高于无FGPs女性(OR=1.43; 95%CI:1.26-1.63;P＜0.001),而男性FGPs患者未见类似结果.我国的黄尔炯等[6]和郝月茗等[8]及丁敏等[10]的三项病例对照研究结果均表明FGPs患者无论男女结直肠肿瘤的检出率均高于对照组,但女性FGPs患者结直肠肿瘤检出率的差异具有统计学意义(P＜0.05).因此,作者认为FGPs患者尤其是女性,应接受结肠镜检查.但目前对FGPs患者发生结直肠肿瘤在性别上表现出的差异尚没有合理的机制解释.

流行病学调查显示,与世界其他国家相同,中国结直肠癌发病率和死亡率在50岁以后增长迅速,且其发病率随年龄的增加而上升[28].我国指南推荐对50-75岁的低风险人群行结肠癌的筛查,那么对于FGPs患者是否需降低结肠镜开始筛查的年龄也是临床研究的重点.2016年,韩国的一项回顾性研究,Lee等[7]纳入了128例FGPs患者,研究发现年龄＞50岁的FGPs患者发生结直肠癌的风险是对照组的4.1倍(OR=4.10; 95%CI:1.16-14.45;P=0.04).随后我国的两项回顾性研究证实了Lee的结论[8,10].Lee等[7]的研究还发现男性(OR=4.83;95%CI:1.23-18.94;P=0.02)和年龄＞50岁(OR=9.90;95%CI:1.21-81.08;P=0.03)是FGPs组发生进展期结直肠肿瘤的危险因素.最近我国的一项多中心前瞻性横断面研究纳入1546名患者,发现年龄＞40岁胃息肉组患者结直肠肿瘤的检出率高于无胃息肉的患者[9].作者建议对胃息肉患者最早在40岁开始进行结肠镜检查,特别是在FGPs患者中.但在黄尔炯等[6]的研究中我们发现,年龄＜50岁及≥50岁FGPs患者其结直肠肿瘤的检出率虽高于对照组,但年龄≥50岁组的差异无统计学意义,结合上述研究推测可能与该研究纳入样本量(65例FGPs)有限有关(表1).

2.2 FGPs与结直肠肿瘤无相关 虽有文献报道FGPs与结直肠肿瘤的发生呈正相关,但仍有少数学者认为FGPs与结直肠肿瘤的发生相关性不大.韩国学者[11]的一项回顾性研究纳入158例FGPs患者,发现FGPs与结直肠肿瘤的相关性无统计学意义,但该研究纳入的样本均来自于健康促进中心,存在选择偏倚,导致其结果可能存在一定的局限性.Cimmino等[12]在研究中也发现FGPs与结直肠肿瘤的发生无关.目前发表的关于FGPs与结直肠肿瘤不相关的研究均为回顾性病例对照研究,虽有严格的纳入排除标准,但不可避免地存在一些混杂因素的影响.同时我们认为导致两者无相关性的原因还可能与纳入的样本量、地域差异以及结肠镜的普及率等有关(表2).

3 相关性可能的机制

有关FGPs合并结直肠肿瘤的发病机制尚不清楚,有假说认为两者之间的关联机制可能与基因和(或)环境因素有关.目前文献报道的可能性机制如下:

3.1 基因因素 (1)Wnt/β-catenin是 Wnt信号通路中的经典信号途径,参与细胞的增殖、分化、凋亡.β-catenin是该信号通路的关键蛋白,存在于正常结直肠细胞膜,在胞浆和胞核内少见.且β-catenin基因突变在结直肠肿瘤发生中的作用已证实[29].Mcduffie等[30]研究发现FGPs与结肠息肉均有β-catenin、ki67、p53表达增加.由于共同通路的存在,β-catenin 在胞质内积聚,并进入细胞核内与 Tcf/Lef结合引起靶基因的转录,引起细胞异常增生、组织结构异常,导致患结直肠肿瘤风险增加[6,31]; (2)APC基因编码的氨基酸序列与β-catenin一样,同属于Wnt信号通路的关键蛋白.APC基因突变所编码的蛋白在Wnt信号通路中起负调控作用,也参与到细胞迁移、粘附、转录激活和凋亡中.APC基因失活性突变导致β-catenin在胞质内积聚,并进入细胞核内参与结直肠肿瘤的发生[31].APC基因缺陷导致FAP,通常易发生癌变,文献报道有30%-88%的FAP患者伴有FGPs[14].尽管上述临床研究已排除FAP,但部分FAP患者可能已有FGPs却未表现出结直肠多发息肉,从而导致FAP漏诊[6].对这部分患者可行APC基因检测明确; (3)环氧化酶(cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶,包括COX-1和COX-2.COX-2是一种膜结合蛋白,在人体正常组织中低表达.而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤和致癌物质等促炎介质诱导后,呈表达增高趋势,进而参与多种病理生理过程.既往研究证明COX-2在结直肠肿瘤中异常高表达[32],且结直肠癌中β-catenin异常表达与COX-2表达之间呈正相关.曹海龙等[18]研究发现FGPs患者中COX-2染色阳性率很高(9/12).因此COX-2是否在FGPs合并结直肠肿瘤的发生中起作用,目前国内外对此均无报道,这无疑对FGPs的研究与认识提供了新思路,有待于我们进一步的临床研究(图2).

表1 胃底腺息肉与结直肠肿瘤存在相关性的研究

表2 胃底腺息肉与结直肠肿瘤无相关性的研究

图1 白色箭头所示为胃底腺息肉.

图2 WNT信号转导通路. FGPs:胃底腺息肉.

3.2 环境因素 (1)高胃泌素血症:胃泌素是胃肠道细胞分泌的胃肠激素,在胃癌的发生中扮演着重要角色.研究表明,高胃泌素血症与结直肠肿瘤的发生密切相关[21].PPI、胆汁反流等可通过抑制胃酸分泌诱导高胃泌素血症,胃泌素作为生长因子,对生长因子依赖的信号转导通路产生刺激,形成自分泌环,进而参与结直肠肿瘤的发生[33]; (2)胃酸屏障破坏:Sonnenberg等[34]发现FGPs可通过破坏胃酸屏障,促进细菌侵入下消化道,引起下消化道肠道菌群失调,导致结直肠肿瘤.

4 结论

综上所诉,FGPs与结直肠肿瘤的相关性的研究受到学者们的广泛关注,虽然研究结果存在差异,但多数研究支持FGPs与结直肠肿瘤发生具有相关性的结论.然而目前关于两者并发的机制并不明确,仍需要进一步的临床及分子生物学研究探讨.我国指南建议对低风险人群50岁开始结肠癌筛查,但根据我国的国情及结肠镜的普及率,效果并不理想.因此笔者建议对胃镜检查发现FGPs的患者(特别是≥50岁及女性)需行结肠镜检查,提高结直肠肿瘤的检出率.但我们仍有必要进行相关的临床研究,进一步分析FGPs发生结直肠肿瘤的危险因素,旨在精细化管理FGPs患者.我国对于FGPs的诊治缺乏相应指南,可参考西方国家的指南,但又应符合我国国情,做到个体化.