认识疾病起源 探索细胞命运

武光磊

人类第一次发现细胞距今已有300多年的历史。随着科技和实验手段的进步，人们对细胞的认识由浅入深，引发了当今细胞生物学的兴起与发展。细胞的命运改变与个体发育、疾病发生之间有着密切的联系，但决定细胞命运的因素是什么？依旧是一个未被揭示的谜。同济大学转化医学高等研究院研究员郭旭东多年来一直从事细胞命运决定中的表观遗传机制研究，以非编码RNA在细胞重编程和干细胞分化等方面的表观遗传机制研究为主要方向，展开相关探索工作。细胞之中存在一个怎样的世界？郭旭东一直不懈求索着。

兴趣成就科研人生

兴趣，是理想的灯塔，也是引领郭旭东步入科研领域的钥匙。

因为是理科生出身，郭旭东对生物、化学、物理相关的理科专业一直都十分热爱。同济大学自21世纪初期开始大力发展生物技术相关专业，并成立了同济大学生命学院。基于此，郭旭东于2006年来到同济大学就读生物技术专业。本科期间，他就有很多进入实验室的机会，并得以认识了之后的博士生导师康九红教授，在他的引导下，郭旭东正式进入细胞生物学领域。

创新是科研的灵魂所在。博士期间，郭旭东的科研之路慢慢步入正轨。他和研究团队针对诱导多能干细胞（iPS）形成机制不明确，限制了该技术发挥作用的现状，展开了一系列探索。2012年，郭旭东所在团队发现了参与细胞重编程过程中的多个miRNA联合重编程因子共同发挥命运转变调节的重要作用，这对理解重编程这一细胞命运转变过程中的miRNA功能和通过重编程获得完整形态的iPS都具有重要的指导意义。

在科研梦想的牵引下，博士毕业后的郭旭东进入了同济大学生物医学工程流动站和同济大学附属东方医院再生所进行博士后研究。两年半的博士后生涯是郭旭东科研的转折点。期间，他致力于干细胞向心肌细胞分化的命运决定机制研究，迎来了科研人生的一个高光时刻，相关科研成果还成功发表在Cell子刊上。

长期以来，人们一直尝试通过干细胞分化获得心肌细胞进而移植补偿心脏疾病发生后缺损的心肌细胞，但由于对心肌分化的分子机制了解不深，造成治疗效果不佳，还伴随心律失常等副作用。基于此，郭旭东展开了心肌分化中的命运决定机制研究，并取得了重要突破。他首次发现了心肌中胚层特化过程中由lncRNA主导形成的新型表观调控复合物，揭示了lncRNA与表观遗传修饰之间的互作调控方式，增加了人类对表观修饰调控特异性的理解，具有重要的科学价值。该研究成果于2018年在Cell Stem Cell杂志发表后获得瑞典卡罗林斯卡学院著名心脏学专家钱肯教授撰写同期评论文章和高度认可。

“因为一直从事干细胞领域的研究工作，能在Cell Stem Cell杂志上发表科研文章，是对我的极大认可。”然而这篇文章的投稿过程并不是一帆风顺的，郭旭东仍清晰地记得他在2016年10月第一次投稿时便遭到拒稿。但是，一次失败并没有打消他的信念，此后，他针对审稿意见做了许多补充研究，最终于2018年被杂志接收。“虽然文章发表过程比较坎坷，但也正是这样的打磨和完善，让我对科研的认识加深了很多。”郭旭东说。

积跬步而至千里。如今，在理论研究成果方面，郭旭东已发表SCI论文共18篇，并在Cell Stem Cell、Cell Res、Nat Commun、PNAS等杂志发表（共同）第一作者SCI论文共7篇，在领域内引起了较大反响。

探索细胞命运与疾病的关系

在郭旭东看来，表观遗传研究领域在我国的众多基础科研领域中仍炙手可热，并吸引了越来越多的科研工作者深耕其中。在这样的背景下，他扎根于同济大学转化医学高等研究院，不断创新前行，力图做出更多具有创新性的科研成果。

“我们都知道，是因为基因选择性表达，才使得胚胎干细胞一步步转变成有特定功能的体细胞，在这一细胞命运改变过程中，表观遗传学调控的重要性是显而易见的，而异常的表观调控也将导致疾病的发生。”郭旭东说。

现如今，他工作的重点集中在异常心脏发育过程及心脏疾病发生的表观遗传调控研究。负面宫内环境常常会导致胎儿宫内生长受限（FGR），其实质为胎儿生长潜能的改变。我国FGR发病率平均为6.93%。相关研究表明，FGR和多种成人疾病特别是心血管疾病易感性密切相关，但是FGR如何影响心臟发育以及疾病发生有待更多研究。郭旭东据此研究方向于2017年顺利申获了国家自然基金青年基金项目，将重点研究关键lncRNA与FGR心脏发育调控之间的关联，探讨其心脏疾病易感的内在分子关联。

心肌梗死是最常见的心脏疾病，其诱发心肌不良重塑是患者致死的重要因素。2019年，郭旭东申获国家自然科学基金面上项目，在这一项目支持下，他将同时致力于心梗诱发早期心脏重塑中的lncRNA调控机制研究，为阻断心梗后心肌重塑的治疗思路提供新的依据。

不懈奋进的科研路

博观而约取，厚积而薄发。从本科生、博士生到博士后，郭旭东从一位初涉科研的学生，成长为一名初窥门径的科研工作者，他非常感谢指引自己一路走来的康九红教授，从科研工作的辅导、科研思路的建立以及科研生涯的选择上，郭旭东都从他那里获得了诸多有益的指导和帮助。现如今，郭旭东也与康教授所领导的课题组展开积极合作，积累经验，逐步成立一支自己的科研团队。

科学研究不能止于一隅，在开拓成长的道路上，郭旭东积极寻求与科研机构合作。其中，与中科大展开合作，首次阐明了新的“reader”蛋白TRIM66的组蛋白修饰识别模式，加深了对组蛋白翻译后修饰在ESC DNA损伤修复和基因组稳定性调控中的理解，该研究成果于2019年发表在Nat Commun.杂志上。郭旭东与妇婴保健院的合作也在有条不紊地进行中，结合医院病人样本及相关临床信息，以期在FGR与成年期心脏疾病易感这一方向有更大的创新性突破。还与长海医院联合揭示了淋巴瘤化疗耐药的分子作用机制。

笃行不辍，收获累累硕果。从事科研多年来，郭旭东已作为项目负责人主持国家自然科研项目2项，还作为青年骨干参与科技部重点研发计划、教育部创新团队项目等，并荣获中国解剖学会第三届Labcracker青年创客大赛一等奖等奖励，这一切都是对其科研成长之路的肯定。

人生在勤，不索何获。郭旭东仍时刻保持着一种谦虚、努力的姿态。对于郭旭东来说，细胞生物学领域的探索将一直是他生命中不可或缺的一部分。未来，他还将继续深耕其中，探索细胞与疾病的奥秘。