双歧杆菌三联活菌制剂对上消化道穿孔病人术后恢复的影响

余招祥，昝建宝，苗 祥，何承龙

上消化道穿孔是临床上最常见的急腹症之一，多数由上消化道溃疡引起，具有发病急、病情重、死亡率高等特点。而急性弥漫性腹膜炎是其最主要的并发症，急性上消化道穿孔常需外科干预或手术治疗，目前临床上多采用急诊腹腔镜手术方式，术后予以抗菌、抑酸、胃肠减压、营养支持等对症治疗。随着加速康复外科理念不断地深入临床，如何最大程度地促进病人术后康复，减少术后并发症及住院时间成为关注的重点。近年来，将肠道微生态制剂应用于腹部外科手术围手术期，用来维护肠道微生态、恢复肠道正常的生理和代谢功能，正越来越受到重视[1]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年5月至2019年6月在我院住院治疗的60例上消化道穿孔病人作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组男23例，女7例，年龄17～75岁；11例胃穿孔，19例十二指肠穿孔。对照组男25例，女5例，年龄16～75岁；9例胃穿孔，21例十二指肠穿孔。2组病人的性别、年龄及穿孔类型差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。纳入标准：(1)诊断急性上消化道穿孔的病人；(2)病人伴有较重的急性弥漫性腹膜炎，曼海姆腹膜炎指数(MPI)>15～<26；(3)急诊行腹腔镜穿孔修补术的病人；(4)病人年龄14～75岁；(5)签订知情同意书者。排除标准：(1)合并严重多器官功能障碍综合征(MODS)或多脏器衰竭(MOF)病人，急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)≥20分或MPI≥26；(2)全身免疫功能极差(中性粒细胞<2×109/L)，或获得性免疫缺陷综合症病人；(3)腹膜炎范围小，症状轻，病程短，MPI<16；(4)开腹手术病人；(5)肠道功能严重受损，长时间不能进行肠内营养的病人，如术后发生肠瘘、肠梗阻病人；(6)术后确诊为肿瘤引起的穿孔的病人。初入选病人共67例，其中5例因满足排除标准(5)，2例因满足排除标准(6)未完成实验。60例完成试验的病人均康复出院。

表1 2组一般资料比较(n)

Δ示t值

1.2 治疗方法 基础治疗方案：使用带空肠营养管的胃管行胃肠减压、禁经口进食、急诊行腹腔镜穿孔修补术、广谱抗生素抗感染、抑酸、营养支持、调节电解质及酸碱平衡等，术后要求病人适当进行床上活动，并在帮助下逐步过渡到下床活动。

1.2.1 对照组 在基础治疗方案之上加入术后早期肠内营养，具体如下：术前在X线辅助下，经鼻置入含胃管的空肠营养管[2](浙江衢州市迅康医疗器械有限公司生产，专利号ZL032294352)。术后第2天开始经空肠营养管利用输液泵输注肠内营养混悬液(百普力，无锡纽迪希亚制药有限公司，国药准字H20010285)，采用斜坡体位，在适宜温度下先慢后快地输注，首日500 mL，逐日增加，3～4 d后增至1 000 mL/d，维持至术后一周，之后根据病人病情恢复情况逐渐增加经口进食，并调整肠内营养用量。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上，加入肠道微生态制剂，具体如下：肠内营养同对照组，通过空肠营养管注入溶于少量温水(≤40 ℃)的双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康，上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)，2次/天，4粒/次。

1.3 检测指标 2组病人均于入院后术前和术后第1、4、7天分别抽血测白细胞总数(WBC)及中性粒细胞比例、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)、CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+等指标，并记录住院时间及并发症(包括肺部感染、切口感染、腹胀、腹泻、腹腔感染性积液、术后早期炎性肠梗阻等)发生情况。使用日本希森美康公司XE2100型全自动血细胞分析仪测定白细胞及中性粒细胞，使用罗氏全自动生化分析仪测定CRP及PCT水平，使用西门子I1000型化学发光分析仪测定IL-6水平，通过流式细胞分析仪测定外周血T淋巴细胞亚群。

1.4 统计学方法 采用t检验、χ2检验、方差分析和q检验。

2 结果

2.1 2组病人炎症反应指标比较 术前及术后第1、4天，2组病人WBC、中性粒细胞比例、CRP、PCT、IL-6水平差异均无统计学意义(P>0.05)。术后第4天，观察组病人的中性粒细胞比例和IL-6水平低于对照组(P<0.05)。术后第7天，2组病人的WBC及中性粒细胞比例均基本恢复正常，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组病人的CRP、PCT及IL-6水平低于对照组(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

2.2 2组病人细胞免疫指标比较 术前及术后第1、4天，2组病人的外周血T淋巴细胞亚群水平差异无统计学意义(P>0.05)。术后第4、7天，观察组CD3+、CD4+T淋巴细胞比例、CD4+/CD8+较对照组高(P<0.05～P<0.01)，CD8+T淋巴细胞比例明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表2 2组病人炎症指标水平比较

表3 2组病人外周血T淋巴细胞亚群水平比较

续表3

2.3 2组病人住院时间和并发症发生率比较 观察组病人的住院时间和术后并发症发生率低于对照组(P<0.01和P<0.05)(见表4)。

表4 2组病人临床指标比较[ n；百分率(%)]

3 讨论

随着世界各国肠道微生物宏基因组学的不断发展，人们对其了解愈发深入。肠道菌群具有人体“第二基因组”的称号，对于人体健康有着无法替代的作用。它参与营养吸收、能量代谢、组织器官发育、免疫防御和内分泌调节等多种生命活动，与人类健康密切相关。

上消化道穿孔病人存在严重的肠道菌群紊乱。首先，胃或十二指肠穿孔直接破坏消化道的机械屏障，导致细菌移位。其次，手术刺激、麻醉和术后禁食会导致胃肠蠕动减弱，肠道功能恢复迟缓，肠道微生态平衡受到破坏。此外，围手术期使用多种广谱抗生素，非选择性地灭杀抑制肠道细菌，进一步加重肠道菌群紊乱，造成肠道菌群移位、肠源性内毒素血症，引起全身炎症反应综合征，进一步恶化可演变为MODS和感染性休克，甚至死亡。

在上消化道穿孔引起的腹腔感染过程中，存在淋巴细胞凋亡的现象。脓毒症早期，细菌及其毒素引起免疫细胞的活化和增殖，大量的炎症介质产生，导致促炎和抗炎反应失衡。通过多种机制，各种免疫细胞相继有不同形式的凋亡。随着炎症反应的持续，T、B淋巴细胞凋亡加速，免疫功能下降易感性增加。如果不及时干预，可能形成恶性循环[3]。

本研究使用的肠道微生态制剂是双歧杆菌三联活菌胶囊(由长型双歧杆菌、噬乳酸杆菌和粪肠球菌组成)，其主要作用有：(1)抗菌、增强免疫作用，益生菌的部分代谢产物有对抗致病菌生长繁殖的作用，乳酸菌不仅能抑制病原体的复制繁殖，还可以增强脾中自然杀伤细胞的活性[4]，本研究中，术后第4天及术后第7天，观察组CD3+、CD4+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T淋巴细胞比例明显低于对照组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊能提高病人的细胞免疫功能。(2)生物屏障作用，益生菌是肠黏膜屏障的重要组成部分，具有定殖性、繁殖性及排他性，在肠黏膜上皮细胞通过磷壁酸结合，占领肠黏膜表层，形成化学屏障及生物学屏障，以防止致病菌的定植入侵。当肠道微生态因各种原因被破坏，致病菌大量增殖及移位，引起肠源性菌血症，致病菌及其毒素大量生成并侵袭至肠外器官，即破坏了肠道屏障功能[5]。CRP、PCT、IL-6均为临床常用的反映机体炎症反应的检测指标，本研究中，术后第4天，观察组病人的中性粒细胞比例、IL-6水平低于对照组，2组病人CRP及PCT差异无统计学意义，可能是因为肠道微生态制剂作用时间尚短或样本量不足，导致差异并不明显，术后第7天，观察组病人血清中的CRP、PCT、IL-6水平低于对照组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊能有效降低病人的炎症反应，加速病情康复。(3)营养作用，益生菌参与机体多种维生素的合成代谢过程，供人体健康所需。乳酸菌可以通过降低肠道pH值，促进铁、维生素D和钙、磷的吸收利用，还参与B族维生素的合成和吸收[6]。(4)促进肠道功能恢复作用，乳酸杆菌和双歧杆菌可以促进Caco-2细胞中黏蛋白的表达，抑制NF-κB的表达来控制肠道渗透压保持在正常范围，改善肠道的功能[7]。益生菌还可以影响神经肽的分泌，例如5-羟色胺能促进肠道平滑肌的收缩，影响肠蠕动状态。有研究[8]表明，通过向大鼠肠道内置入人体的肠道细菌，5-羟色胺的分泌量显著增多。本研究中，观察组病人的住院时间和术后并发症发生率均低于对照组，表明使用双歧杆菌三联活菌胶囊的病人术后恢复更好、更快。

在快速康复外科理念的指导下，2组病人均采用术后早期肠内营养治疗，并不要求病人所需的能量完全由肠内营养提供，而是要尽快恢复肠道功能，并为肠道益生菌群的生长和繁殖提供营养环境。早期肠内营养并不会增加术后并发症的发生率，反而有利于伤口愈合。肠内营养有助于促进肠蠕动，维持正常的肠道结构和生理功能，保证肠黏膜的完整性，促进肠道微生态的恢复，减少细菌移位和肠源性细菌感染的发生率[9]。本研究中的大多数病人能够很好地耐受肠内营养。一些病人在应用早期出现腹胀或腹部绞痛。停止输注6～12 h，并在恢复后继续输注。该实验采用的手术方式为腹腔镜胃十二指肠溃疡穿孔修补术，相较于开腹手术，有着安全性高、创伤小、恢复快等优点[10]。

肠道微生态制剂已在腹部外科应用多年。目前，它常用于结直肠癌、胃癌、肝脏等手术围手术期及重症胰腺炎的治疗。一项纳入962例病人的Meta分析[11]指出，在普外科择期手术围手术期应用微生态制剂，可显著降低术后脓毒症的总体发生率。有研究[12]报道益生菌可改善结肠切除术后胃肠功能，可缩短首次排便时间，减少败血症等并发症的发生。李锦春等[13]用微生态制剂治疗急性重症胰腺炎病人，结果表明微生态制剂组可显著降低病人的全身炎症反应，减少致病菌移位，促进病人病情康复。

综上所述，应用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗急性上消化道穿孔，能增强病人的免疫力，减少全身炎症反应，增强肠道屏障，促进病人快速恢复，值得临床应用。