PC、SD、PC/SD、FIB-4对肝硬化食管静脉曲张的诊断价值

马沙沙，高春明

肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是肝硬化病人最为严重的并发症，发生率为30%～40%，死亡率高达40%，每年5%～10%的肝硬化病人发展为食管静脉曲张(esophageal varices,EV)[1]。电子胃镜是诊断EV的最直观及有效的检查，但该检查为侵入性检查，很多病人耐受性及依从性差，且指南推荐肝硬化病人定期复查胃镜[2]，这无疑给病人带来了巨大的精神压力，因此探索发现非侵入性检查方法尤为迫切。本研究通过对血小板计数(platelet count,PC)、脾长径(spleen longitudinal diameter,SD)、血小板计数与脾长径比值(platelet count/spleen longitudinal diameter ratio，PC/SD)、FIB-4指数四项指标的综合评估，旨在探讨各指标对EV的诊断价值。现作报道。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2018年 10月至2019年10月我科门诊及住院部接诊的肝硬化病人134例，男97例，女36例，年龄30～74岁，平均年龄(52.00±10.73)岁，均符合2019年《肝硬化诊治指南 》的诊断标准[3]；病因分布：乙型肝炎95例(70.9%)、酒精性肝炎10例(7.5%)、乙型肝炎合并酒精型肝炎13例(9.7%)、丙型肝炎2例(1.5%)、乙型肝炎合并丙型肝炎1例(0.7)、原发性胆汁性胆管炎4例(3.0%)、自身免疫性肝炎1例(0.7%)，隐源性肝硬化8例(6.0%)。排除标准：(1)门静脉血栓形成；(2)既往使用β 受体阻滞剂；(3)行脾切除手术；(4)行EV 套扎或硬化或组织胶注射术；(5)经颈静脉肝内门体分流术；(6)消化道出血急性期。本研究经过我院伦理委员会批准实施，所有受试者均知情同意，并签署知情同意书。将134例病人按照是否合并EV分为2组，其中无EV组38例，男27例，女11例，年龄(50.84±11.38)岁；EV组96例，男70例，女25例，年龄(52.46±10.49)岁。2组间年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。EV组96例病人中，红色征(red color sign,RC)(+)59例，RC(-)37例。

1.2 方法 受试者清晨空腹行肝脾彩色多普勒超声检查及采集外周静脉血，血清肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT) 、天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 、白蛋白(ALB)采用 BECKMAN COULTER AU5800型全自动生化分析仪进行检测，试剂由宁波瑞源生物有限公司提供；血白细胞(WBC)、PC使用日本Sysmex XE-5000型全自动血球分析仪检测，试剂为Sysmex配套试剂；凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)使用Sysmex CS-5100型全自动凝血分析仪检测，试剂由上海希森美康医用电子有限公司提供；检测过程均严格按照说明书进行。胃镜检查使用PENTAX-EPK5000或OLYMPUS-CV290型号内镜由消化内镜室3年以上资质的医生执行，参照《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》的诊断标准[2]作出诊断。入组病人血液学及彩色多普勒超声检查均在胃镜检查前后1周内进行，分别计算出Child-Pugh评分及FIB-4指数。

1．3 统计学方法 采用t(或t′)检验，以胃镜检查结果为金标准绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算曲线下面积(AUC)、最佳界值及相应的敏感度、特异度。AUC在0.5～0.7准确性较低，0.7～0.9有一定的准确性，0.9以上为准确性较高，以敏感度和特异度之和最大时为最佳临界值。

2 结果

2．1 EV组及非EV组临床特征分析 EV组PC、WBC、PC/SD均低于非EV组，SD、FIB-4、Child-Pugh评分、PT均高于非EV组，差异有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 临床指标的比较

2．2 PC、SD、PC/SD、FIB-4单独诊断EV的效能比较 ROC曲线分析显示，PC、SD、PC/SD、FIB-4对EV预测的AUC均>0.7,PT、ALT对EV预测的AUC均<0.7。提示PC、SD、PC/SD、FIB-4对EV均有一定的诊断价值，PT、ALT对EV诊断的准确性较低；且SD、PC/SD值对预测EV具有相似的诊断效能(见表2)。

2．3 PC/SD分别联合SD、PC、FIB-4诊断EV的效能比较 PC/SD与SD联合对EV预测的AUC为0.822，灵敏度85.4%，特异度71.1%；PC/SD与PC联合对EV预测的AUC为0.811，灵敏度87.5%，特异度65.8%；PC/SD比值与FIB-4对EV预测的AUC为0.811，灵敏度87.5%，特异度65.8%(见表3)。

表2 PC、SD、PC/SD 、FIB-4单独预测EV的比较

表3 PC/SD分别与SD、PC、FIB-4联合预测EV的比较

2．4 RC的危险因素分析 EV组按是否合并RC分为RC(+)及RC(-)组，比较2组病人的临床资料，结果显示，RC(+)组年龄小于RC(-)组，SD大于RC(-)组，差异有统计学意义(P<0.05和P<0.01)(见表4)。SD对预测EV组病人中RC(+)的AUC为0.705，临界值为151 min，灵敏度为66.1%，特异度为64.5%。SD对EV病人RC的预测有一定的准确性(见图1)。

表4 EV组病人有无RC的临床特征分析

3 讨论

EVB是肝硬化病人的急危重症，严重威胁病人生命，因此早期发现EV是肝病科医生的基础工作，胃镜被临床广泛用于EV的筛查，但其接受度低，可重复性差，因此寻求非侵入性指标对EV的诊断具有十分重要的意义。

肝硬化EV的程度与门静脉高压程度呈正相关，国内外对EV非侵入性检查方法的研究多集中在门静脉高压相关指标。本研究显示PC与EV的发生呈负相关，SD与EV的发生呈正相关，这与MONTASSER等[4-5]的研究结果一致。肝硬化门静脉高压病人，脾静脉回流阻力增大，同时肠道抗原物质经门-体侧支循环，被脾摄取，刺激脾脏单核巨噬细胞增生，形成脾大和脾亢，因此PC、SD在理论上可反映门静脉高压的程度。本研究结果显示PC/SD、SD的诊断效能均优于PC，PC单独诊断EV的AUC为0.781。以往研究[5-7]结果显示，诊断EV的PC临界值不一致，且灵敏度均不高，提示PC对EV的诊断性能均不满意，考虑PC易受门静脉高压以外的因素影响，如肝硬化病因、感染、药物、血液系统疾患、血小板生成素的合成等，因此，PC独立预测EV的价值有限。

肝硬化病人PC/SD 比值常降低，其原因为肝硬化病人脾脏增大，同时脾功能亢进，肝脏合成促血小板生成素减少以及血小板抗体增多等导致的血小板生成减少、破坏增多[8]。PC/SD最早在2003年首先提出用于预测肝硬化EV[9]，目前，已有大量研究[10-12]证实，PC/SD可作为肝硬化病人EV发生情况的预测因子，但关于其最佳预测值、灵敏度、特异度的研究国内外报道不一，有研究[12]认为其原因可能与人种不同有关，国内目前也无统一的标准。本文提示PC/SD低于0.85时，对EV的预测具有较高的敏感性。FIB-4是预测肝纤维化的良好指标[13]，近年也单独或与其他非侵入性模型联合用于EV的诊断。FIB-4与ALT、AST值相关，而不同病因及肝炎活动与否状态下ALT、AST值不尽相同，且常受采血前保肝降酶类药物使用的影响。有研究[14]认为FIB-4与EV的发生相关，但对EVB的预测价值较低。本文FIB-4预测EV的截断值为4.05，与王报等[6]的研究结果相似，但其相应的AUC、灵敏度、特异度均不高，提示FIB-4对EV的预测价值较低。

本研究中PC/SD、SD对EV预测的AUC均为0.811，提示二者的诊断效能相仿，而XU等[15]纳入236例血吸虫性肝硬化病人的研究提示PC/SD比单用SD诊断EV的准确性显著提高，屈淑平等[7]纳入均为乙肝肝硬化病人的研究中，PC/SD较SD对于预测EV也显示出较好的优越性，本文入组的病例病因学多样，分析可能原因为在不同病因下PC、SD变化的程度不同，因此，PC/SD及SD值对不同病因所致肝硬化的EV诊断效能仍需进一步分类探讨。本研究结果提示，PC/SD、SD对EV的诊断效能均优于PC及FIB-4，PC/SD分别与FIB-4、PC联合检测未能提高EV的诊断效能，而PC/SD与SD联合检测增加了EV的诊断效能，因此临床上PC/SD、SD二者联合检测可减少部分EV病人漏诊。

RC是相应的静脉压力较高，导致局部血管壁明显薄弱所致，与脾淤血性肿大同为门静脉高压的表现，EVB的主要危险因素之一是RC[16]，而RC的相关危险因素目前报道不多。本研究结果提示，SD是EV病人RC的独立危险因素，SD>151 mm时，对EV病人RC预测的灵敏度为70.5%，有助于临床采取有效的药物干预或进一步行内镜治疗，并对EV病人可能的突发消化道出血事件作出预判，促进有效的医患沟通；但其预测RC的AUC、灵敏度及特异度均不高，且本研究为单中心研究，仍需多中心研究进一步证实。

综上所述，PC、SD、PC/SD、FIB-4对EV的诊断均有一定的价值，PC/SD、SD联合可增加EV的诊断效能，这些非侵入性指标虽不能取代胃镜，但有助于减少部分胃镜检查，值得临床推广，特别是对胃镜检查有心理障碍或禁忌的病人，通过上述指标的筛查，有望得到及时有效的预防和治疗。