超微血管成像、超声弹性成像联合高频超声在微小乳腺癌中的诊断价值及相关高危超声特征的筛选

2020-11-06卢叶君

诊断学(理论与实践) 2020年4期

卢叶君，陈卉，张剑，徐斌，王冲，贺烨

（1.苏州大学附属第三医院a.超声科，b.肿瘤生物诊疗中心，江苏常州 213000）

我国国家癌症中心发布的2015 年数据显示，乳腺癌的发病率为17.10%，死亡率为8.16%，分别位居女性恶性肿瘤的第1 位和第5 位[1-2]。临床上将小乳腺癌（肿瘤直径为0.6～1.0 cm）和微乳腺癌（肿瘤直径小于0.5 cm ）合称为“微小乳腺癌”[3]。随着乳腺癌病灶的增大，其侵犯范围越广，肿瘤发生淋巴结转移及远处转移的风险也增高。因此，早期诊断微小乳腺癌至关重要[4]。由于微小乳腺癌病灶体积小，患者的临床症状不典型，采用影像学检查进行诊断较困难。超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）是目前一种灵敏的微血管多普勒新技术，能显示微小血管[5]。Ophir 等[6]于1991 年提出“弹性成像”的概念，随着研究应用，目前超声弹性成像（ultrasonic elastography，UE）已成为评估病灶硬度、判断良恶性的一项较成熟的技术。本研究全面分析了微小乳腺病灶的灰阶超声征象、彩色多普勒血流图（color Doppler flow imaging，CDFI）、SMI、弹性评分等超声特征，同时评价SMI 结合UE及高频超声特征在微小乳腺癌诊断中的价值。

资料与方法

一、资料

选取2017 年12 月至2019 年02 月期间在我院行乳腺超声检查的85 例患者，其病灶的乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分类为4 类，且病灶最大径≤1 cm。85 例患者均为女性，年龄为25～80 岁，中位年龄为48（25～80）岁，共检出乳腺微小病灶87 个，病灶的最大径为0.78（0.3～1.0） cm。本研究经苏州大学附属第三医院伦理委员会批准（批准号2017 科第035 号）。

二、方法

1.超声检查：采用东芝Aplio 400 彩色多普勒超声，探头频率为4～11 MHz。检查时患者取仰卧位，充分暴露乳腺、腋窝，超声医师对可疑病灶进行全面、细致地检查，记录病灶的大小、位置等超声灰阶征象；检查结果按照BI-RADS 分类拟为4 类后，切换至弹性成像模式，记录弹性图像并评分；然后启用CDFI，调整取样框及彩色增益，寻找病灶内血管，显示最多的切面；在同一切面随后启用SMI 模式，观察病灶的血流情况。每个微小病灶的声像图特征均由2 名超声科主治医师综合分析后达成一致的判断结果。

2.超声征象：观察的超声征象包括病灶的大小、位置、纵横比、内部回声、形态、边缘、钙化、高回声晕、后方衰减、弹性评分、SMI、CDFI 及腋窝淋巴结情况等。纵横比≥1，即病灶与皮肤垂直的最大径/病灶与皮肤平行的最大径的比值≥1。

3.超声BI-RADS 分类标准：参考美国放射学会第5 版（2013 版）BI-RADS 评分标准[7]，即0 类为评价不完全，需结合其他影像学检查；1 类为阴性；2 类为良性病灶；3 类为高度可能为良性病灶，恶性可能性≤2%；4 类为可疑恶性病灶，恶性可能性为2%～94%，其中4 类又分为4A 类、4B 类、4C 类；5 类为高度可疑恶性病变，恶性可能性≥94%。本研究纳入患者的乳腺病灶均为BI-RADS 4 类。

4.弹性评分标准：采用改良5 分法评分标准[8]，即1 分为病灶组织整体或大部分呈绿色；2 分为病灶组织内部呈绿色为主，周边呈蓝色；3 分为病灶组织范围内绿色和蓝色相间，所占比例相近；4 分为病灶组织呈蓝色，或伴少许绿色；5 分为病灶和周边组织均呈蓝色，内部可伴有或不伴有绿色。1～2 分提示良性，3 分提示可疑，4～5 分提示恶性。本研究中以病灶弹性评分＜4 分诊断为良性，弹性评分≥4 分诊断为恶性。

5.微小乳腺癌的CDFI、SMI 评估：参照Adler分级法[9]，将血流情况分为4 级，0 级为无血流信号；Ⅰ级为少量血流信号，可见1 个或2 个点状血流信号；Ⅱ级为可见1 条主要血管或同时可见几条小血管；Ⅲ级为多量血流，可见4 条或更多条血流。

6.免疫组织化学(免疫组化)检测：对手术切除的病灶（包括微创手术和术中快速冰冻）均进行病理检查，乳腺肿瘤组织学分类及诊断标准参照2012 年版世界卫生组织乳腺肿瘤组织学分类[10]。

7.统计学处理：采用SPSS 25.0 和GraphPad Prism 5.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用中位数表示，计数资料以百分比或率表示。不同医师对CDFI、SMI 的Adler 分级诊断间的一致性采用Kappa 检验，应用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC 曲线）确定CDFI、SMI 诊断微小乳腺癌的临界值，诊断效能评价以灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确率表示。采用χ2检验对病灶的超声特征进行单因素分析，多因素分析采用Logistic 回归分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结果

一、病理检查结果

85 例患者共87 个微小病灶，经手术病理证实其中良性病灶46 个，包括不典型增生2 个，纤维腺瘤24 个，导管内乳头状瘤8 个，囊肿4 个，腺病6 个，叶状肿瘤1 个，脂肪坏死结节1 个；恶性病灶41 个，包括浸润性导管癌30 个，导管内癌6 个，浸润性微乳头状癌3 个，浸润性小叶癌1 个，原位癌1 个。

二、2 位超声医师间对微小乳腺病灶血流Adler 分级的一致性分析

2 位超声医师对微小乳腺病灶CDFI 和SMI 的Adler 分级结果，Kappa 系数分别为0.880 及0.908，提示两者间一致性良好。

三、病灶超声征象分析结果

1.微小乳腺癌超声特征的单因素分析：采用ROC 曲线分析CDFI 和SMI 取不同临界值时所对应的诊断微小乳腺癌的灵敏度和特异度，并计算约登指数，取约登指数最大时对应的值为最佳临界值，分别得出CDFI 和SMI 的Adler 分级诊断良恶性乳腺病灶的最佳临界值分别为Adler(CDFI)≥Ⅰ级及Adler(SMI)≥Ⅱ级。

将87 个病灶的所有超声特征纳入单因素分析，乳腺微小病灶良性组与恶性组间的病灶形态（是否规则）、边缘（是否光整）、钙化情况（微小或粗大）、弹性评分、SMI 及CDFI 分级方面差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）；2 组间的纵横比（是否≥1）差异尚无统计学意义，但根据以往临床经验，纵横比≥1 的超声征象对鉴别微小乳腺恶性病灶也有重要价值[11-12]（见表1）。故研究以这7 项超声特征作为指标，进一步分析其诊断微小乳腺癌的效能（见表2）。

表1 微小乳腺病灶超声特征的单因素分析

2.微小乳腺癌超声特征的多因素Logistic 回归分析：单因素分析结果提示，弹性评分≥4 分鉴别乳腺病灶良恶性的准确率最高（77.01%）。在灰阶超声特征中，形态不规则、边缘不光整这2 个特征诊断微小乳腺癌良恶性的灵敏度相当，分别为80.49%、73.17%，而边缘不光整的准确率较高，为65.52%。血流评级中Adler （CDFI）≥Ⅰ级和Adler(SMI)≥Ⅱ级两者诊断微小乳腺癌的灵敏度均为78.05%，而两者比较，Adler（SMI）≥Ⅱ级的诊断准确率更高，为73.56%。因此，本研究选择边缘不光整、弹性评分≥4 分、Adler（SMI）≥Ⅱ级分别从病灶的灰阶征象、硬度、血流三方面进行多因素Logistic回归分析（见表3）。结果显示，弹性评分≥4 分和Adler （SMI）≥Ⅱ级是诊断微小乳腺癌的独立影响因素（P＜0.05），而边缘不光整尚无统计学意义（P=0.099）（见图1）。但其他相关文献均显示，边缘不光整的超声征象也是提示病灶恶性的重要指标[11]。

表2 微小乳腺癌病灶超声特征的诊断效能比较（%）

表3 微小乳腺癌病灶超声特征的多因素Logistic 回归分析

根据上述指标及多因素Logistic 回归模型预测概率绘制ROC 曲线（见图2），边缘、弹性评分、SMI分级及三者联合模型的ROC 曲线下面积分别为0.659、0.763、0.738、0.873。将模型预测概率P＞0.5作为阈值临界值，计算三者联合模型诊断微小乳腺癌的效能，灵敏度为78.05%，特异度为84.78%，阳性预测值为82.05%，阴性预测值为81.25%，准确率为81.61%。与单个指标相比，边缘不光整、弹性评分≥4 分及Adler （SMI）≥Ⅱ级三者联合模型诊断微小乳腺癌的准确率得到了一定提高。

图1 59 岁女性患者左侧乳房病灶的超声图像及病理检查结果

图2 病灶边缘、弹性评分、SMI 及联合模型的ROC 曲线

讨论

微小乳腺癌病灶较小，患者的临床症状不明显，易被误诊、漏诊，而微小乳腺癌的早期诊断是关键，对临床制定合适的诊治方案十分重要。常规高频超声检查仍是目前诊断乳腺疾病的首选方法，但微小乳腺癌病灶在常规超声图像上往往缺乏典型的恶性征象。本研究通过SMI、UE 结合常规高频超声检查，分析乳腺微小病灶的大小、位置、纵横比、内部回声、形态、边缘、钙化、高回声晕、后方回声衰减、弹性评分、SMI、CDFI 等超声特征，从灰阶征象、硬度、血流三方面综合分析，结合单因素与多因素分析评估其临床诊断微小乳腺癌的效能，筛选可以鉴别微小乳腺病灶良恶性的超声特征。

一、灰阶超声特征

本研究对微小乳腺癌病灶的灰阶超声特征行单因素分析，结果显示，病灶形态不规则、边缘不光整、内部有钙化3 项特征在乳腺微小病灶良性组与恶性组间差异有统计学（P＜0.05），其中形态不规则、边缘不光整的诊断微小乳腺癌的灵敏度较高，依次为80.49%、73.17%，而边缘不光整是诊断微小乳腺癌的独立影响因素。杨莹莹等[11]的研究亦表明，超声显示病灶边缘不光整诊断微小乳腺癌的灵敏度较高，是筛查微小乳腺癌的重要超声征象。钙化是乳腺癌常见的影像学特征之一，Kim等[13]的研究提示，有钙化的乳腺肿块其恶性风险比无钙化的乳腺肿块更高。本研究行单因素分析结果亦显示，乳腺微小病灶内部出现钙化特征是提示恶性的重要因素。纵横比是衡量肿瘤恶性生长的重要指标。杨莹莹等[11]的研究认为纵横比≥1 诊断微小乳腺癌的特异度较高。刘金苹等[12]亦提出，纵横比＞1、形态不规则、微钙化这3 种超声征象对微小乳腺癌的诊断有重要参考价值。但本研究可能由于纳入的病灶为微小乳腺癌，且样本量较少，缺乏明显的恶性征象，导致纵横比≥1 在良性组与恶性组间差异无统计学意义。但在既往临床应用中，纵横比也是提示乳腺微小病灶恶性的征象之一，仍应引起重视。

二、UE

美国放射学会第5 版（2013 版）BI-RADS 分类标准第一次加入了UE 指标，其基本原理是利用探头对组织加压，测量组织形变，获得弹性系数，数值越大，硬度越大。UE 技术将病灶的硬度可视化，可进行半定量分析，采用改良5 分法评分标准，弹性评分≥4 分提示恶性可能大。郝少云等[14]的研究表明，UE 检查在乳腺良恶性肿瘤鉴别中具有重要价值。刘宇杰等[15]的研究显示，弹性评分≥4 分是判断乳腺小肿块良恶性的可靠指标。本研究的单因素分析结果显示，弹性评分≥4 分在乳腺微小病灶良性组与恶性组间的差异有统计意义，分析显示其OR 值在多因素Logistic 回归模型中已确认的影响因素中为最大，证明弹性评分≥4 分在微小乳腺癌的诊断中具有重要意义，其作为常规超声的辅助方法具有很高价值，与文献报道相符[16]。

三、SMI

SMI 是一种新的血流多普勒技术，其相较于CDFI 能够显示更低速血流的信息，灵敏度更高[17]。乳腺肿瘤内新生血管的形成与肿块的大小密切相关[18]，乳腺微小病灶体积较小，其相应的微血管也小，因而大部分血流信号的检测结果不理想。本研究结果显示，CDFI Adler 分级和SMI Adler 分级诊断微小乳腺癌的最佳临界值分别为Adler（CDFI）≥Ⅰ级及Adler（SMI）≥Ⅱ级。单因素分析显示，良性组与恶性组间的Adler（CDFI）、Adler（SMI）差异均有统计学意义，两者的诊断灵敏度相当，但SMI 诊断微小乳腺癌的特异度（69.57%）和准确率（73.56%）更高，提示Adler（SMI）≥Ⅱ级对微小乳腺癌的诊断价值更高。目前在甲状腺及乳腺肿瘤中，已有相关研究证实SMI 显示肿瘤微血管的效果更好，有助于鉴别肿瘤的良恶性[19]。张剑等[20]的研究发现，SMI 对乳腺微小肿块的血流检测优于CDFI，当结果提示Adler（SMI）≥Ⅱ级时，肿块为恶性的可能性更大。范向阳等[21]亦认为，SMI 显示Alder 血流分级为Ⅱ～Ⅲ级的肿块其恶性的概率明显较高，与本研究结果相符。

四、多种超声特征联合诊断

然而，仅根据常规高频超声特征来评估乳腺微小病灶的良恶性尚显不足[22]。本研究表明，微小乳腺癌的超声特征中纵横比、形态、边缘、钙化、弹性评分、CDFI、SMI 在诊断中都有重要参考意义，但应用单一特征诊断微小乳腺癌时的准确率较低。本研究结果显示，病灶弹性评分≥4 分、Adler（SMI）≥Ⅱ级是微小乳腺癌的高风险因素，超声图像上边缘不光整也是提示病灶为恶性的重要指标，将以上三者联合起来诊断微小乳腺癌的效能明显提高，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确率依次为78.05%、84.78%、82.05%、81.25%、81.61%，大大高于三者单独应用时的诊断效能，从而更有助于微小乳腺癌的早期诊断，可为临床提供重要的影像学依据。