歌舞伎综合征KMT2D基因型1例

陶雪花，张士发，唐宗生

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 1.儿科；2.输血科，安徽 芜湖 241001)

歌舞伎综合征(Kabuki make-up syndrome,KMS)是一种罕见的表观遗传失调紊乱性疾病，且表型高度可变，主要由KMT2D或KDM6A的杂合突变引起，其中与KMT2D相关的KMS 1型主要是常染色体显性遗传(约占75%)，编码哺乳动物组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶；与KDM6A相关的KMS 2型为X连锁显性遗传(约占3%～5%)[1]，编码组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)特异性去甲基化酶，其中催化去除三甲基化H3K27(H3K27ME3)标记与基因沉默相关[2]。该病以特殊面容、骨骼异常、皮纹异常、轻中度智力障碍和发育迟缓为特点,最初认为此病只在日本散发，发病率为1/32 000[3]。但近年有研究支持广泛种族分布，且存在家族性病例报道，发病率约为1/40 000～1/30 000，澳大利亚和新西兰发病率略有降低，约为1/86 000[4]。2018年11月国际专家小组讨论建立了KMS诊断标准共识[5]，即对于婴儿期低张力、生长发育迟缓、智力障碍的任何年龄的患者，合并下列一个或两个主要标准，都可作出明确诊断。①存在致病基因KMT2D或KDM6A；②典型的畸形特征：a.长睑裂(眼睑裂测量值≥年龄平均值2SD)，下眼睑外三分之一外翻；b.拱形和宽眉，眉外侧三分之一稀疏或缺失；c.鼻尖凹陷，鼻柱短小；d.大而突出的杯状耳朵；e.持久性的指尖垫。

1 病例资料

患儿，男，年龄34 d，家属代诉“2 h前突发青紫”于2019年11月3日入弋矶山医院。对该病例的报道，已征得患儿父母同意。患儿系G5P2，母孕39周，于皖南医学院第二附属医院剖宫产娩出，出生体质量3300 g；羊水清、量中，否认产伤及窒息史，Apgar评分1 min 10分，5 min 10分，10 min 10分；患儿2 h前鼻饲时突发口唇青紫，家属予以心肺复苏后青紫缓解，无呼吸困难，无明显喘息，立即送往我院急诊，途中再发口唇青紫，持续3～5 s后可自行缓解。曾于2019年10月8～21日因“①原发性肉碱缺乏症？②新生儿脑损伤；③高氨血症；④新生儿母乳喂养困难”在我院新生儿重症监护室住院治疗，2019年10月21～31日转入上海交通大学医学院附属新华医院治疗。患儿父亲体健，母亲为KMS KMT2D基因型杂合携带者。患儿精神、纳奶、睡眠欠佳，体质量增长缓慢[6](图1)。以“吸入性肺炎”收住我科。体格检查：T 36℃，P 127次/分钟，呼吸32次/分钟，体质量4200 g，精神差，全身浅表淋巴结无肿大，口唇青紫，咽部充血，颈软、无抵抗，气管居中，三凹征(-)，胸廓无畸形，双侧呼吸运动对称，心律齐，未闻及明显病理性杂音，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿啰音和痰鸣音，四肢肌力、肌张力降低。患儿有较为明显的长眼裂，鼻尖扁平，眉毛外三分之一稀疏，下眼睑外三分之一外翻、弓形眉、大而突出的杯状耳朵不明显等；四肢可见明显的指尖垫，骨骼未见明显异常(图2)，因年龄太小，无法进行智力检测。2019年10月9日在我院行头颅MRI示：双侧额顶叶皮层下少许异常信号，考虑轻度新生儿缺血缺氧性脑病可能；2019年10月11日遗传代谢病筛查示：多种酰基肉碱缺乏，提示肉碱缺乏。2019年11月21日遗传代谢病相关基因检测示：患儿为KMT2D基因型，染色体位置为12q13.12，参考转录本为NM-003482.3，位置为Exon39，cDNA水平为c.13138C>T，蛋白水平为p.(Pro4380Ser)(详见表1)。胸部X线片示：双肺纹理模糊，散在小斑片状高密度影，结合病史考虑“吸入性肺炎”可能。

图1 患儿体质量生长曲线图

A.长睑裂，下眼睑外三分之一外翻；B、C.指尖垫。

表1 遗传代谢病相关基因检测

考虑诊断：染色体异常(遗传代谢病KMS)。治疗上主要予以配方奶鼻饲喂养，左卡尼汀鼻饲，红霉素抗感染，妈咪爱、蒙脱石散调节肠道菌群等治疗；在院期间，多发呼吸暂停伴低氧饱和度，予以心肺复苏联合呼吸机辅助通气、镇静、抗感染、改善循环等对症处理，后仍时有呼吸、心跳骤停，自主呼吸弱，无法脱机，且患儿家庭经济差，家属要求撤机并拔除气管插管，且放弃一切治疗和抢救措施，于2019年12月24 日12：31宣布临床死亡。

2 讨论

KMS是一种罕见、多系统的染色质调节障碍性疾病，属于转录调节紊乱疾病[7]。有学者发现敲除KMT2基因的小鼠模型其胚胎或围产期病死率均提高；孕妇在行彩色多普勒超声检查时超过三分之一的妊娠合并羊水过多和主要脏器异常，与KMS相关的长期后遗症或始于胚胎发育时期，可能继发颅面结构异常和吞咽功能障碍[8]。Nikawa和Kuroki在1981年发现第1例KMS时定义了5种主要表现并沿用至今，包括明显的面部特征性畸形、智力障碍、生长发育和运动迟缓、视听障碍和肌张力减低[9]。有研究表明，新生儿期KMS患者生长发育指标大多正常，到婴儿期后常出现生长发育异常[10]，生长发育迟缓者可占35%～81%,或与生长激素缺乏有关；喂养困难者可占70%，或与患儿低张力有关。2型赖氨酸甲基转移酶(KMT2)是一个由6种哺乳动物组织修饰蛋白(KMT2A-D,F和G)组成的家族，它们分别催化组蛋白3尾部的第4个赖氨酸(H3K4me1,H3K4me2，H3K4me3)。本例KMS KMT2D 12q13.12为国内首次发现，该患儿基因变异为错义突变(预计会使所编码蛋白质的第4380位氨基酸Pro变为Ser)。HGMD数据库未见文献报道；ESP6500siv2_ALL、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP147数据库均未见收录；生物信息学软件预测其致病可能性较小。KMT2D基因型编码哺乳动物组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶，KMT2D已被证明可以独立于酶活性激活增强子。该酶在胚胎和成人组织中广泛表达，对早期胚胎发育至关重要，在各种非神经组织中起着关键作用，对脑细胞发育的影响暂不明了，但发现KMS患者可出现包括小脑萎缩、Dandy-Walker畸形、Arnold-Chiari畸形、蛛网膜下囊肿、脑皮质发育不良、脊髓空洞积液、海马萎缩和胼胝体发育不全等脑结构异常。Courtens等认为KMS具有母子间的显性遗传和可变表达，致病变异的携带者每次生育子女均有50%的可能患病，杂合变异的患者有50%的概率将致病变异传递给子代，KMS主要是遗传发病。KMS1型和KMS2型相比，特征性畸形更明显，主要是智力障碍、生长发育迟缓、低张力、喂养困难、骨骼异常、免疫功能障碍、内分泌异常、先天性心脏病、肾脏和上颚畸形等[11]。目前的诊断主要依赖于婴儿张力减退、发育迟缓或智力障碍的识别，并结合典型的畸形特征和/或KMT2D或KDM6A突变的基因检测。KMS与其他转录调节疾病有共同特征，如KMS和电荷综合征患者在出生时身高和体质量均正常，均出现产后生长发育迟缓；KMS与特纳综合征均出现产后生长发育迟缓；科尼利亚德兰格综合征的特点是产前和产后生长迟缓，在KMS诊断时临床医师应注意鉴别，避免误诊和漏诊。目前，国内外对KMS患者的治疗主要是对症治疗，对怀疑此病的患儿进行基因筛查，孕期胎儿行彩色多普勒超声和染色体检查有助于尽早发现疾病，在疾病早期对患儿进行智力训练和营养，增加患儿进食量和变换体位治疗胃食管反流病，对喂养十分困难的患儿可行胃造口置管，进行生长发育评估和智力评估，早期手术干矫、正预畸形，如髋关节脱位、唇腭裂等，对患有自闭症等明显认知障碍的患儿，应提供心理教育测试和特殊教育服务，并由儿科医生或者精神病学专家进行专业评估，癫痫患儿抗癫痫治疗，对存活的患儿每年1次随访，检测患儿身高、体质量和头围。

通过回顾此病例和研习国内外文献，提示我们KMS现已在多个国家相继报道，医务工作者应警惕有明显特征性面部畸形、生长发育迟缓、智力障碍、骨骼异常的患者，及时行染色体检查，早发现早治疗，改善患者预后。本例患儿得到及时的诊断和治疗，但因患儿合并多种严重的基础疾病及经济原因，导致患儿死亡。KMS病死率、致畸率高，以对症支持治疗为主，医务工作者在临床工作中应熟练掌握此病的诊断标准和治疗手段，避免误诊和漏诊。