利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代谢的影响

董智慧 薛君 张雅楠 (内蒙古包钢医院老年病科，内蒙古 包头 014010)

2型糖尿病(T2DM)是主要的糖尿病类型，主要发生于中老年人群，可引发消瘦或肥胖、多饮多尿、全身乏力等症状。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是T2DM的常见并发症，是一类非明确肝损伤因素引起的以肝细胞脂肪沉积过度为主要特征的临床综合征。T2DM合并NAFLD患者出现肝硬化与各类血管病变的风险相对较大，故对T2DM合并NAFLD的治疗一直是临床研究的重点。利拉鲁肽是临床常用的降糖药物，诸多研究证实其对T2DM具有确切疗效，但鲜有报告提及该药对T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢的调节作用如何〔1～3〕。本研究探讨利拉鲁肽对T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2017年6月至2019年10月于内蒙古包钢医院接受诊治的老年T2DM合并NAFLD患者62例，随机分为观察组与对照组各31例。观察组男17例，女14例；年龄60～80〔平均(70.25±7.23)〕岁；T2DM病程1～9年，平均(5.12±3.22)年；NAFLD病程4个月至2年，平均(1.01±0.42)年。对照组男18例，女13例；年龄62～79岁，平均(70.61±7.40)岁；T2DM病程1～10年，平均(5.49±3.28)年；NAFLD病程3个月至2年，平均(1.16±0.38)年。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。研究已获医院医学伦理委员会审批。

1.2入选标准 纳入标准：①T2DM的诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔4〕中的相关标准；②NAFLD的诊断参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》〔5〕中的相关标准；③临床资料完整；④近1个月内未接受过降糖降脂治疗；排除标准：①有药物过敏反应；②合并自身免疫性疾病；③合并其他影响糖脂代谢的疾病；④合并感染性疾病；⑤合并酮症酸中毒。

1.3方法

1.3.1对照组 进行常规饮食干预与运动指导。二甲双胍片口服，初始剂量为250 mg/次，2次/d，随餐服用；根据患者血糖状况可每周将单次剂量增加250 mg，最高1 000 mg/次，2次/d。熊去氧胆酸胶囊口服，250 mg/次，1次/d。连续给药3个月。

1.3.2观察组 在对照组基础上，观察组联合利拉鲁肽注射液治疗，皮下注射，初始剂量0.6 mg/次，1次/d，次周加量至1.2 mg/次，1次/d，第3周开始保持剂量为1.8 mg/次，1次/d。保持给药3个月。

1.4观察指标 ①分别在治疗前1 d和治疗结束次日，抽取患者空腹静脉血4 ml，离心后取血清，采用全自动生化分析仪(日立7600-020)检测血糖指标〔空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)〕、血脂指标〔三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕、肝功能指标〔谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)〕水平；采用彩色多普勒超声诊断仪，按肝脏内回声衰减度将脂肪肝分成3度(轻度：近场回声加强、远场回声无显著衰减，可见肝脏内管状结构；中度：近场回声加强、远场回声显著减弱，肝脏内管状结构模糊；重度：近场回声加强、远场回声大幅减弱甚至无回声，肝脏内管状结构不清晰)。②记录两组不良反应，不良反应发生率=(头痛、头晕例数与胃肠道反应例数之和/患者总例数)×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组FPG、2 h PG、HbA1c水平比较 治疗前两组血糖指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、2 h PG和HbA1c水平均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比较

2.2两组TG、TC、LDL-C水平比较 治疗前两组血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组TG、TC、LDL-C水平均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3NAFLD彩超分度 治疗前两组彩超分度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组轻度患者占比较治疗前提高，中度、重度患者占比较治疗前降低，且治疗后观察组轻度患者占比高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后TG、TC、LDL-C水平比较

表3 两组治疗前后彩超分度比较〔n(%),n=31〕

2.4两组ALT、AST水平比较 治疗前两组转氨酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组ALT、AST水平均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后ALT、AST水平比较

2.5两组不良反应发生率比较 给药期间，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.267，P=0.301)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较〔n(%)，n=31〕

3 讨 论

T2DM是内分泌科常见疾病，患者的主要特征之一是胰岛素抵抗。目前，临床上普遍认为胰岛素抵抗会导致肝细胞过度蓄积脂质，并可提高机体对内源性损害因子的敏感度，在此基础上，被激活的损害因子可通过炎症反应、氧化应激进一步损害机体肝细胞，造成肝功能严重下降，这也是T2DM并发NAFLD的一项重要机制〔6，7〕。

目前，临床上主要通过长期用药的方式控制T2DM合并NAFLD患者的病情。其中，二甲双胍属降糖药，作用机制主要为增加葡萄糖的利用、抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取、降低肝糖原输出〔8〕。熊去氧胆酸则能阻碍肝脏胆固醇的合成、减少肝脏脂肪含量、降低肝脏及血清中的TG水平，是治疗NAFLD的常用药物〔9〕。李有清〔10〕研究报告指出，熊去氧胆酸可改善NAFLD患者的胰岛素抵抗及肝酶学异常，提高患者的肝功能。李海玲等〔11〕研究结果显示，二甲双胍在T2DM合并NAFLD治疗中的应用效果具有一定局限性。若患者T2DM病情的控制效果不佳，胰岛素抵抗未能有效改善，则NAFLD的治疗也会受到较大影响。有研究指出，自噬在T2DM合并NAFLD中具有重要作用，而利拉鲁肽能促进肝脏组织自噬，改善胰岛素抵抗〔12，13〕。目前，关于利拉鲁肽如何影响T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢的研究较少，本研究结果提示联用利拉鲁肽有利于降低患者的血糖及血脂水平、改善肝脏脂肪沉积、改善患者肝功能〔14〕。利拉鲁肽属胰高血糖素样肽1类似物，能够双向调节胰岛素分泌，进而调控血糖水平。杨翠萍〔15〕的一项动物试验结果显示，利拉鲁肽可促进自噬，抑制脂肪沉积，进而改善肝功能。自噬是细胞的一项重要自我保护机制，在应激状态下可作为适应性的免疫应答反应，而诸多研究显示，自噬增加有利于提升胰岛素敏感度，也利于保持胰岛β细胞数量、结构与功能的稳定，调节自噬有望成为治疗NAFLD的新方法〔16～18〕。本研究中，利拉鲁肽能有效改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代谢，除目前已知的利拉鲁肽的药理作用，促进自噬可能也是其中的一项重要机制。此外，给药期间观察组不良反应发生率处于低水平，提示联用利拉鲁肽具有较高安全性。