基于关联规则探讨膝关节创伤性滑膜炎外用中药的研究

俞泓波，苟海昕，刘苗苗，吴弢

1.复旦大学附属华东医院伤外科，上海20040

膝关节创伤性滑膜炎（knee traumatic synovitis）是临床常见的滑膜无菌性炎症，多为急性膝关节部位损伤引起，其临床表现主要为患侧膝关节疼痛、肿胀及关节活动受限[1]。若急性期失治，可能转变成慢性的滑膜炎症，导致膝关节功能障碍，严重者将影响生存质量。现代医学对于该病的治疗以固定抽液、局部镇痛、口服非甾体类药物等对症治疗为主[2]，不良反应较多，对合并多种慢性疾病的中老年人有很多局限性[3，4]。另一方面，中医学认为膝关节创伤性滑膜炎属于“伤筋病”、“痹病”的范畴，可通过外用中药局部活血化瘀、消肿止痛进行治疗[5，6]。为总结分析膝关节创伤性滑膜炎在临床上外用中药的治疗经验，进一步探索其外用药治法规律，为临床辨证及遣方用药提供理论参考，本文基于经典数据挖掘算法Apriori 关联规则及频繁项集原理[7]，对近30年主流数据库中膝关节创伤性滑膜炎外用中药文献进行整理研究，运用计算机数据挖掘能力，更科学准确地总结规律，以期为相关研究和复方中药开发提供支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源与采集 检索分析1990年1月到2020年6月中国医学期刊网络出版总库（CNKI）、万方数据资源系统（Wan Fang data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）中独立使用中药外用（包括外敷、外洗、外熏）治疗膝关节创伤性滑膜炎的临床研究。本次数据挖掘的膝关节创伤性滑膜炎诊断依据遵循指南共识[8]，初步检索结果198 篇文献，去重，剔除文中中药表述不清、内容不全、实验研究、非成人文献，剩余文献72 篇，方剂72 首，中药149 味。

1.2 数据规范及标准化处理 中药名、性味、功效根据《中药学》、《中华人民共和国药典》（2015年版）进行规范、建库、数据预处理及统计分析。将汇总中药编入EXCEL，建立数据库。以上资料经过预处理，并经复核结果一致方可继续数据分析。

1.3 数据分析方法 数据挖掘通过将大型数据库中看似无关的数据进行归纳、整理、统计、分析、处理，并通过计算机运算、学习、识别等诸多方法来实现，是从大量原始数据中提取人们感兴趣的、隐含的、未知的、具有潜在应用价值的信息和知识[9]。

1.3.1 频繁项集与Apriori 关联规则 Apriori 算法为数据挖掘领域的经典布尔规则运算法，主要用于挖掘单维、单层数据，其核心价值在于运算频集的递推算法。关联规则有两个重要标志，支持度是同时观察到两件事出现的概率，置信度为出现一件事时同时出现另一件事的概率。关联规则的步骤首先在大量原始数据中找到频繁出现的项的集合，进一步从频繁项集[10]（支持度（support）≥已知设定的最小支持度(min sup)的集合）中挖掘最高置信度（置信度（confidence）≥已知设定的最小置信度(min con)）。关联规则(association rule) 就是将大量数据集中，并从其中寻找出不同项目集合的隐含关系，并找出满足最小支持度（min sup）和可信度(min con）的项目集合，并分析之间的关系[11]。

1.3.2 分析步骤 运用EXCEL2016 对药味进行频次统计，选取高频中药，采用Apriori 关联规则算法，运用Weka3.8.4软件对已知中药进行频繁项集分析及关联分析，为深入挖掘药物之间关系，设定最小支持度为10%。项集即项的基本集合，亦是指组方中药的集合，2 味中药组成集合为药对，3 味中药集合为药团，4 味及以上中药组成的药物集合则为药组，进而对经运算后的结果进行数据分析。

2 结果分析

2.1 数据挖掘及频次分析 经数据挖掘，本次所有组方去重后共纳入72 首，涉及中药149 味，累计使用药物总频次752 次，平均每张组方用药约10 味，出现频次高于10 次的中药有24 味，常用药物频数统计见表1。从表1中可知各组方中用药频数排第1 位是没药，用药频数35 次，应用率4.65%。其次是乳香、黄柏、红花、大黄等。

表1 72 张组方中常用中药频数统计

2.2 Apriori 关联规则数据分析 选取高频中药24 味进行数据预处理，纳入71 条组方信息（其中1 组不含高频药味剔除）信息录入后，导入WEKA-Associate-choose（选择算法的参数设置：-I-N 10-T 0-C 0.8-D 0.05-U 1.0-M 0.1-S-1.0-c-1。）进行运算。本轮数据分析共生成频繁二项集25 个、频繁三项集8 个，最佳规则10 个，（见表2、3、4）。从表2中可各组方中药对频数排第1 位是没药-乳香，药对使用频数29 次。接下来是红花-当归、没药-红花、乳香-黄柏、黄柏-大黄。表3各组方中排名前列均为没药-乳香配伍他药的药组，频数排第1 位的是没药-乳香-黄柏，使用频数14次。表4原数据包含71 个实例，24 个属性，进行了17 轮搜索，从表4中可观察提升度超过2.15 且频次在前10 位的药物之间的联系。当没药、大黄组合时，出现乳香的概率100%，提升度2.29，表明在使用没药、大黄的方剂中可倾向性使用乳香，以此类推。

表2 药对的频繁二项集结果（前5 位）

表3 药对的频繁三项集结果（前8 位）

表4 药对与药物之间关联关系（Apriori 关联规则）

3 讨论

膝关节常因跌打损伤致滑膜受伤产生大量渗出液，使关节液的吸收与分泌失衡，关节腔液压增高，膝关节局部静脉网、淋巴管组织液回流受阻，最终形成创伤性滑膜炎[12]。中草药外用是中医药治疗该病的常用疗法，具有简、便、效、廉的特点[13]。

作为使用频率最高的药对，没药、乳香“皆能止痛，消肿生肌”（《本草纲目》）。乳香能入一切膏药，有长肌长肉之功，可定诸经之痛。引元代杨清叟语:“凡人筋不伸者，敷药宜加乳香，其性能伸筋。”没药不仅能入十二经络，更能散积聚之气，又兼能温肾，使气血相通，推陈置新。乳香、没药配伍由来许久，为伤科常用之圣药。清《得配本草·木部》中总结：“乳香功专活血而定痛，没药功专散血而消肿。”外伤后常因气滞而致血淤，气血淤滞则经络受阻，经络阻塞而肿痛生。乳香、没药可通阻塞部位之气血，消淤滞于无形。现代药理学研究发现，乳香提取物具有抗氧化、抗溃疡、抗炎等药理作用[14]；没药提取物亦有显著镇痛性能，其机制可能是由于抑制大脑疼痛受体以及抑制前列腺素释放产生[15]。因此，“乳香、没药二药并用，为宣通脏腑，流通经络之要药。”（《医学衷中参西录》）

黄柏性味寒苦，可清热燥湿、疗毒敛疮，长于治疗下焦湿热病。动物实验表明川黄柏煎剂能够缓解炎症模型小鼠耳廓肿胀程度，减少大鼠肉芽组织中单核细胞、巨噬细胞的产生[16]；还可作为抑菌药物使用，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌有不同程度的抑制作用[17]，对沙眼衣原体也有抑制作用[18]。大黄虽为攻下类中药，却能泻热导滞，消肿祛淤，能显著改善大鼠的全血粘度、凝血功能等，改善微循环障碍，消肿止痛[19、20、21]。故《神农本草经》中云:“大黄下淤血，破癥瘕，积聚。”大黄-黄柏配伍既可通六腑祛湿热，又可活血解毒，使有形之邪得以排出，邪去则自安[22]。乳香、没药配黄柏，加强组合清热活血消肿之力，且黄柏走下焦，可使药效下行，直达病所。乳香-没药-大黄作为药组，加强对炎症渗出物所引起的肿胀进行吸收，行活血祛淤，消肿止痛之效。

当归-红花药对使用频次仅次于乳香-没药组合，常见于名方如当归红花汤、桃红四物汤、补阳还五汤等，是常用中药药对。两者配伍后作用为补血养血，活血化淤。实验表明当归-红花合并煎煮后有增效作用[23]，且当两者配伍比例接近时活血效应最佳[24]。当归养血活血，其气轻而味辛，补中有动，行中有补，为血中之气药，配伍乳香、没药，祛淤不伤血，活血不留淤。红花功效活血祛淤，通络止痛，配伍之后活血力更猛，又无碍于新血生及组织的修复。

伸筋草长于祛风湿补筋骨，其富含的生物碱成分毒性小、效价高[25、26]，显著抑制关节炎模型大鼠关节肿胀及滑膜炎[27、28]。牛膝补肾活血，利水通经，引药下行。配伍乳香没药之后，可增强活血消肿补益之能。细辛止痛力强，治“百节拘挛，风湿痹痛”，配伍后可祛皮里膜外之寒痰。姜黄一味专治淤肿疼痛，能显著改善大鼠疼痛行为，对血浆黏度和全血黏度有调节作用，配伍乳香、没药可增强单药止痛能力[29、30]。

从外用中药功效来看，急性期多用活血化瘀、消肿止痛、清热燥湿之品。损伤初期，淤血内阻于膝，导致膝部气血凝滞，经脉不通，不通则痛，气行则水行，气滞则水停，血淤与水湿相搏而聚于关节，使关节局部肿痛，血淤气滞化热，出现关节热痛。使用活血化瘀药祛淤通滞，清热燥湿药泻火除湿，使水湿等有形之邪与邪热、淤血从体内排出，从而使关节功能得以恢复。

通过计算机网络数据库数据挖掘，经Apriori 关联规则分析，得出相应结果说明常用验方及药味之间的强关联性，总结经验以期发掘潜在的药物配伍。