游离前列腺特异性抗原联合癌胚抗原对前列腺癌的早期诊断价值

（滁州市第一人民医院 检验科，安徽 滁州 239000）

前列腺癌是影响中老年男性健康的最常见恶性肿瘤之一，早诊治对提高患者的生存率具有重要临床意义[1]。既往临床普遍以血清总前列腺特异抗原（total prostate specific antigen,tPSA）联合直肠指检作为前列腺癌的主要初筛方法，并对疑似病例进行穿刺活检以明确诊断。然而血清tPSA 缺乏肿瘤特异性，尤其血清tPSA 低水平升高，即介于4.0 ～10.0μg/L 灰区时，疑似前列腺癌患者仅有40%～60%患者穿刺活检判断为前列腺癌。即使血清tPSA 介于10.1 ～20.0μg/L时，前列腺癌的检出率并未高于传统灰区区间[2]。尽管可联合前列腺健康指数（prostate health index,PHI）加以鉴别，但仍未达到满意效果；此外直肠指检结果的准确性受到医师主观干扰，而前列腺穿刺活检属于有创性检查，存在出血、感染的风险，重复性较差。临床迫切需要寻找肿瘤特异性和敏感性均较高的指标用于早期诊断前列腺癌。

近年来国外研究发现，游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen,fPSA）联合癌胚抗原（carcino embryonic antigen,CEA）在前列腺癌实验诊断中展示出良好的应用前景，在提高区分良恶性前列腺疾病的准确性上优于其他常规指标[3]，然而国内相关的研究报道较少，尚未形成统一定论。鉴于近年来，患者初查tPSA 介于4.0 ～20.0μg/L 的比率不断攀升，以tPSA＞10.0μg/L 作为穿刺指征，势必会导致许多不必要的穿刺。本研究选择血清tPSA 低水平升高的疑似前列腺癌患者作为研究对象，分组阈值节点为10.0μg/L，以穿刺活检结果为诊断依据，致力于分析fPSA 联合CEA 对前列腺癌的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年12月在滁州市第一人民医院就诊的256 例疑似前列腺癌患者作为研究对象。根据血清tPSA 水平分为tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组180 例 和tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组76 例。tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组年龄45 ～82 岁，平均（70.53±3.87）岁；前列腺癌76 例，非前列腺癌104 例。tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组年龄43 ～81 岁，平均（71.25±3.68）岁；前列腺癌32 例、非前列腺癌44 例；纳入标准：①检测血清tPSA 水平4.0 ～20.0μg/L；②拟行前列腺穿刺活检；③直肠指检触及硬结或临床诊断为前列腺增生症；④通过医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：①合并严重的心、肝、肾等重要脏器功能不全；②患有肝癌、肾上腺皮质癌、甲状腺癌等恶性肿瘤；③有前列腺手术史或前列腺癌抗雄激素治疗史；④近3 个月内服用5α-还原酶抑制剂。

1.2 方法

所有患者采用加拿大优胜医疗有限公司生产的SONIXTABLET 超声图像诊断仪进行超声引导下经直肠前列腺穿刺活检，端扫式变频探头频率为5.0 ～12.0 MHz，穿刺点数为12 点，左右各6 个点，穿刺针为18 G，穿刺取材后送病理检查，以前列腺穿刺活检结果为诊断前列腺癌的金标准。采集所有患者清晨空腹肘静脉血5 ml，冷冻离心，分离血清后直接检测。采用美国贝克曼库尔特UniCel DxI 800 全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒、定标品和质控品检测血清tPSA、fPSA 及CEA 水平，并计算游离与总前列腺特异性抗原比值（f/t PSA）、PHI。

1.3 观察指标

比较tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组 和tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者血清tPSA、fPSA、CEA 水平及f/tPSA、PHI。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Pearson 法，影响因素的分析采用多因素线性回归模型；两组ROC 曲线下AUC 的比较用Delong 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较

tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），前列腺癌患者高于非前列腺癌患者。前列腺癌与非前列腺癌患者年龄、血清tPSA水平、f/t PSA 及PHI 比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较

tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者血清fPSA、CEA 及PHI 比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平高于非前列腺癌患者，而PHI 大于非前列腺癌患者。前列腺癌与非前列腺癌患者年龄、血清tPSA 水平及f/t PSA 比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 相关性分析

Pearson 相关性分析显示，前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平与PHI 呈正相关（r=0.348 和0.392，均P=0.000）。线性回归分析显示，血清fPSA 水平、CEA 水平是PHI 水平的影响因素（b=0.046 和0.449，均P=0.000）。见图1。

表1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较 （±s）

表1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较 （±s）

组别 n 年龄/岁 tPSA/（μg/L） fPSA/（μg/L） CEA/（ng/ml） f/t PSA PHI前列腺癌 76 71.56±3.58 8.26±1.35 1.92±0.47 16.58±3.94 0.20±0.08 36.52±3.62非前列腺癌 104 68.92±3.01 8.15±1.29 1.16±0.29 2.36±0.47 0.16±0.05 32.58±3.13 t 值 0.524 0.632 5.624 19.718 0.824 0.312 P 值 0.473 0.365 0.000 0.000 0.175 0.687

表2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较 （±s）

表2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组前列腺癌与非前列腺癌患者临床资料比较 （±s）

组别 n 年龄/岁 tPSA/（μg/L） fPSA/（μg/L） CEA/（ng/ml） f/t PSA PHI前列腺癌 32 68.52±2.87 16.25±3.96 2.98±0.46 26.92±5.81 0.19±0.08 92.63±6.82非前列腺癌 44 65.69±2.94 15.98±4.12 1.56±0.24 2.98±0.46 0.13±0.07 48.71±3.58 t 值 0.634 0.471 6.823 25.412 0.269 37.148 P 值 0.365 0.528 0.000 0.000 0.731 0.000

2.4 血清fPSA 联合CEA 诊断前列腺癌的效能分析

ROC 曲线分析显示，fPSA 和CEA 诊断前列腺癌的最佳截断值分别为2.52μg/L、22.54 ng/ml，敏感性分别为81.62%（95% CI：0.262，0.934）和67.95%（95% CI：0.381，0.962），特异性分别为69.74%（95% CI：0.257，0.941）和80.63%（95% CI：0.284，0.929），AUC分别为0.672（95% CI：0.442，0.928）和0.703（95% CI：0.426，0.942）；联合诊断的敏感性为85.42%（95% CI：0.184，0.966），特异性为88.92%（95% CI：0.124，0.971），AUC 为0.921（95% CI：0.007，0.892）。与fPSA 及CEA的AUC 比较，经Delong 检验，差异有统计学意义（Z=2.392 和2.054，P=0.024 和0.036）。见图2。

图2 血清FPSA 联合CEA 诊断前列腺癌的ROC 曲线

3 讨论

前列腺癌是中老年男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率不断攀升，前列腺穿刺活检是诊断该病的金标准。对于血清tPSA 介于4.0 ～10.0μg/L 的早期前列腺癌患者，前列腺穿刺活检阳性率较低，不利于临床医师准确选择前列腺穿刺活检的时机，导致诸多不必要的前列腺穿刺活检[4]。寻找敏感性和特异性均是较理想的诊断指标，对前列腺癌患者的早期诊断尤为重要。一直以来，血清tPSA 水平在前列腺癌的早期诊断中具有重要的临床意义，然而该指标缺乏肿瘤特异性，最佳诊断截值尚未形成统一定论。尽管f/t PSA、PHI 等指标可在一定程度上可提高tPSA 的特异性，但结果仍不令人满意。近年来越来越多的研究表明，在前列腺癌与前列腺增生患者血清tPSA 水平相当时，前者血清fPSA 水平明显高于后者，认为tPSA 可以显著提高前列腺癌诊断的特异性[5]。CEA 是一种广谱肿瘤标志物，联合tPSA 有望在早期鉴别诊断前列腺癌，避免不必要的穿刺活检。

PSA 在血清中主要以结合态存在，游离态（fPSA）在血清中浓度低于结合态，而fPSA 在前列腺癌与非前列腺癌者血清中浓度存在明显差异，且前者高于后者，fPSA 可以提高前列腺癌的检出率[6]。AKSNESSAETHER 等[7]研究报道，早期前列腺癌患者血清tPSA 水平并未较非前列腺癌患者显著升高。也有研究发现，早期前列腺癌患者血清中未结合α1-抗糜蛋白酶和α2-巨球蛋白的fPSA 较非前列腺癌患者高[8]。国外相关研究详细讨论fPSA 和tPSA 在血清中正常范围及与前列腺癌的关系，一致认为fPSA从疑似前列腺癌患者中筛查前列腺癌具有重要的临床应用价值[9]。本研究结果也显示了这一趋势，tPSA 4.0 ～10.0μg/L 组与tPSA 10.1 ～20.0μg/L 组中，前列腺癌与非前列腺癌患者血清tPSA 水平比较并无明显差异，而前列腺癌患者血清fPSA 水平明显高于非前列腺癌患者，提示fPSA 在tPSA 诊断灰区中能有效提高对前列腺癌的诊断特异性，与KUCUKDURMAZ等[10]研究表明在血清tPSA 诊断灰区时采用fPSA 早期筛查前列腺癌的结果明显优于tPSA 的这一结论相似。也有研究显示，fPSA 早期筛查前列腺癌的特异性高于tPSA，但比较无差异[11]，与本研究结果不同。究其原因，这可能与2 项研究样本量及入组时tPSA 水平存在差异有关。基于上述研究结合笔者临床实践，认为fPSA 仍难以替代tPSA 在前列腺肿瘤筛查中的地位，但前者在诊断灰区中的筛查效能优于后者，为前列腺癌的早期诊断开辟了新途径。

临床上单靠fPSA 难以有效提高对前列腺癌的早期诊断水平，有必要联合敏感性更好的恶性肿瘤标志物。目前关于CEA 与恶性肿瘤关系的研究报道较多，主要依据是CEA 主要存在于癌细胞表面，其血清水平与肿瘤分期、分化程度、组织类型和预后有关[12]。国外有研究表明，CEA 主要由肿瘤组织产生，在早期前列腺癌患者血清CEA 水平明显升高[13]。而在本研究血清tPSA 介于4.0 ～20.0μg/L 的疑似前列腺癌患者中，前列腺癌患者血清CEA 水平明显高于非前列腺癌患者，考虑原因在于CEA 是一种由癌细胞分化所产生的糖蛋白，在正常人血清中仅微量存在。IMAMURA 等[14]研究发现，血清CEA 水平的早期前列腺癌患者在接受手术治疗时常未发生微小转移灶，认为CEA 在前列腺肿瘤中筛查前列腺癌的效能较好。笔者认同上述观点，前列腺癌患者血清CEA 水平与PHI 呈正相关，提示检测血清CEA 水平对于早期诊断前列腺癌具有重要意义。值得注意的是，CEA 在判断恶性肿瘤上的特异性较差，有必要排除其他肿瘤及疾病对其血清水平的影响，并联合特异性较高的血清标志物，将有助于提高对早期前列腺癌的筛查效能。

本研究结果显示，fPSA 和CEA 均与前列腺癌的关键指标密切相关，联合诊断前列腺癌的效能最高，AUC 为0.921，明显大于fPSA 的0.672 和CEA 的0.703，与ENDT 等[15]研究表明fPSA 联合CEA 可用于诊断前列腺癌和评估疗效、预后的这一观点相似，提示两者在早期诊断前列腺癌上具有良好的预测效能。也有研究提示，单独检测血清fPSA 或CEA 用于诊断前列腺癌的效能较低，前者的敏感性较低，后者的特异性较低，尽管结合直肠指诊、PSA 及相关影像学检查，但在疑似前列腺癌患者tPSA 诊断灰区时易存在误诊或漏诊[16]。本研究通过ROC 曲线分析，发现fPSA 和CEA 诊断前列腺癌在特异性或敏感性上均存在不足，两者联合诊断的敏感性为85.42%，特异性为88.92%，提示两者联合可协同提高对前列腺癌的诊断效能。基于本研究ROC 曲线结果显示，FPSA 和CEA 诊断前列腺癌的最佳截断值分别为2.52μg/L、22.54 ng/ml。由此可见以FPSA ≥2.52μg/L 和CEA ≥22.54 ng/ml 作为疑似前列腺癌患者采取穿刺活检的指标，可能有助于穿刺活检时机的把握。

综上所述，fPSA 和CEA 是早期诊断前列腺癌的重要线索，两者联合诊断血清tPSA 低水平升高前列腺癌的效能较好，将可能成为更好的前列腺癌早期诊断新途径。本研究的创新点在于初步验证了fPSA 联合CEA 对早期诊断前列腺癌的效能，丰富了诊断依据；在不增加医疗投入的前提下，为筛查前列腺癌提供了一种简便、实用的方法。然而受限于采取单中心对照研究、样本量不多，能否减少不必要的前列腺穿刺活检，有待日后扩大研究规模，减少影响因素，进行多中心验证，并纳入其他指标，建立前列腺癌预测模型。