锲而不舍、力克肝疾——贾继东教授

单 姗 丛 敏

(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，北京 100050)

1 个人简介

贾继东教授(图1)为首都医科大学附属北京友谊医院(以下简称北京友谊医院)肝病中心主任，教授、博士生导师，曾获国务院政府特殊津贴、卫生部(现国家卫生健康委员会)有突出贡献中青年专家、北京市有突出贡献专家等荣誉, 2017年入选“北京学者”培养计划。曾入选北京市医管局“使命人才计划”、北京市卫生系统高层次专业技术“领军人才”培养计划和北京市科委“科技北京百名领军人才”培养计划；曾先后担任中华医学会肝病学分会主任委员(2006年至2012年)、亚太地区肝病学会主席(APASL，2009年至2010年)及国际肝病学会主席(IASL,2013年至2016年)，并曾被聘为《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》及《肝脏》杂志副主编、共同主编或名誉主编，JournalHepatologyandHepatology、LiverInternational及HepatologyInternational副主编。

图1 贾继东教授

贾继东1990年考入首都医学院攻读消化内科博士研究生学位。1993年取得博士学位后，贾继东留在北京友谊医院协助恩师王宝恩教授主持肝病研究中心的临床及科研工作。1997年至1999年，他飞赴德国柏林自由大学医学院，在国际著名学者Schuppan教授实验室从事肝纤维化的机制及治疗方面的博士后研究工作。回到北京友谊医院肝病中心后，继续从事临床和科研工作，并在肝纤维化的机制研究和少见、疑难肝病的诊治方面取得了初步成绩，得到广大患者的信任和国内外同行的认可。

作为我国肝病领域里的年轻一代学术带头人，贾继东教授为促进病毒性肝炎临床科研、诊疗规范化及学术交流做出了重要贡献。参与制订了我国病毒性肝炎防控行动计划，并先后担任国家“十一五”、“十二五”和“十三五”传染病重大专项总体组专家或责任专家。他还担任首都十大危险疾病——病毒性肝炎领域领衔专家，协助市科委制定了北京市病毒性肝炎中长期科技计划及第一期和第二期实施方案，并负责组织实施了两期乙型肝炎防治的重大项目。

贾继东教授作为主要成员参加了中华医学会肝病学分会及感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》《丙型肝炎防治指南》及国家卫生部门多个行业标准的制订和修订，还参与亚太地区肝病学会多部指南及世界卫生组织2015版《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》的编写。

作为担任亚太地区肝病学会主席(2009年至2010年)的首个中国大陆学者，于2010年3月成功地在北京举办第20届亚太地区肝病学会年会。2011年4月他在北京和上海成功举办了首届“中欧肝病学院”，这也是欧洲肝病学院首次在欧洲以外的地区举办。随后于2012年4月在巴塞罗那欧洲肝病学会上首次举办中国专场。

作为中国肝炎防治基金会副理事长，他组织和协调了多项全国性大型公益科普宣教项目及基层医生培训项目，为促进我国基层肝炎防控事业及保护肝炎患者的平等教育及就业权益做出了不懈的努力。

贾继东教授意识到，一个人的力量是有限的，只有将自己的学识和经验传授给更多的学生和青年医师，才能救助广大的肝病患者。因此，他积极参与各级各类教学和培训项目，培养年轻医生的临床思维与诊疗技能，成为首都医科大学第二临床医学院最受学生欢迎的教师之一。

2 主要学术贡献

贾继东教授的主要科研方向为慢性肝病肝纤维化发生及逆转机制，以及自身免疫性、胆汁淤积性及遗传代谢性肝病的临床诊疗。

2.1 肝纤维化的机制及诊断

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质沉积，它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。临床上肝纤维化治疗最主要的方法是病因治疗，尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法进入临床。因此，继续深入研究肝纤维化的发病机制，对于研发有效的抗肝纤维化药物至关重要。

在肝纤维化发生机制方面，利用乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)分别刺激肝纤维化进展过程中的两类重要细胞——肝星状细胞和Kupffer细胞，发现 HBV可增加星状细胞系LX-2 表达转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及其下游信号转导分子，从而促进Ⅰ型胶原的合成，直接参与肝纤维化的发生和发展[1]。随后的研究[2]显示，在低浓度HBV病毒颗粒刺激下，Kupffer细胞中促纤维化细胞因子TGF-β1的合成和分泌明显增加，而促炎细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-β1(tumor necrosis factor-β1，TNF-β1)的分泌没有增加，进一步证明了HBV病毒颗粒的直接促肝纤维化作用。提示HBV病毒颗粒可直接作用于肝星状细胞和Kupffer细胞，通过上调TGF-β1和Ⅰ型胶原的合成和分泌，直接促进肝纤维化的发生和发展。

他与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)孙兵研究团队、南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Dooley研究组共同合作，发现细胞外基质蛋白1(extracellular matrix protein 1, ECM1)可能通过调控TGF-β1的功能，发挥抗纤维化的作用，首次揭示了ECM1在维持肝脏稳态及抑制肝星状细胞活化过程中的重要功能以及分子机制，该研究为肝纤维化疾病的治疗提供了潜在靶点和新思路，研究成果发表在美国胃肠病学协会官方旗舰期刊Gastroenterology上(图2)[3]。

图2 ECM1是抑制TGF-β活化、维持肝组织稳态、抗纤维化的关键分子[3]

肝穿刺活检被认为是评估纤维化逆转的“金标准”，但既往的肝纤维化病理半定量评分系统主要用于静态评估纤维化程度，而非纤维化的动态变化。贾继东教授与尤红教授一起开展大型前瞻性临床治疗随访研究，并与美国西奈山医学院病理学家Theise教授合作，通过对乙肝肝纤维化/肝硬化抗病毒治疗前后配对肝穿病理组织分析，提出了基于一次肝穿刺即可判断组织学动态变化的肝纤维化逆转病理“北京标准”(即P-I-R分类)，根据进展型及逆转型纤维间隔所占比例，将肝纤维化动态变化趋势分为三种类型：进展为主型(predominantly progressive)，逆转为主型(predominantly regressive)和不确定型(indeterminate)，实现了通过一次肝穿刺即可对肝纤维化变化趋势进行病理定性评价。“北京标准”首次提出利用抗病毒治疗后的一次肝穿刺评价纤维化进展/逆转趋势，弥补了既往必须通过治疗前后两次肝穿刺采用半定量计分评价的不足，发表于肝病领域顶级期刊Hepatology(图3)[4]。来自美国National Cancer Institute的著名肝脏病理专家David E.Kleiner教授在Hepatology杂志同期刊登了本研究的述评文章，指出“北京标准”为肝纤维化的病理评估提供了更多的组织学信息，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充[5]。在随后的研究中，通过人工智能技术验证了“北京标准”中纤维间隔宽度在评价纤维化逆转中的重要作用，实现了纤维化逆转的病理全定量评价，研究成果发表在病理领域ModernPathology杂志[6]。

图3 进展为主型、不确定型和逆转为主型肝维维化病理特点(P-I-R分类)[4]

2.2 原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的临床特征及免疫发病机制

PBC是一种少见的慢性自身免疫性肝病，如未经有效治疗可进展至肝硬化、肝衰竭。本病呈全球性分布，既往报道主要来自欧洲和北美，近年亚太地区PBC的发病率和患病率均呈上升趋势。贾继东教授指导年轻医生和研究生，建立了732例PBC患者队列及数据库，发现中国人群PBC患者男性比例比国际报道偏高，男性患者诊断时年龄偏大、病情更重，但发现既往HBV感染与PBC患者长期预后无关[7]。

PBC的发病机制目前尚未完全阐明。双阴性T(double negative T, DNT)细胞是一群特殊类型的调节性T细胞，它对维持免疫系统的动态平衡至关重要。研究表明，DNT细胞在自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。他和张栋教授合作，首次发现，PBC患者的双阴性T细胞的数目和功能下降，导致其对效应性CD4+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞的免疫调节能力丧失，从而促进了PBC疾病进展[8]。

2.3 遗传代谢性肝病

遗传代谢性肝病是由于遗传性酶缺陷致中间代谢通路异常，某些代谢产物或胆汁淤积导致肝细胞损伤的一大类疾病。其病因复杂，临床表现多样，缺乏特异性，常规生物化学检测的确定性较差，因此早期诊断比较困难，导致很多患者预后不佳。

贾继东教授牵头联合全国19家中心启动“中国遗传代谢性肝病注册研究”，建立了我国首个遗传代谢性肝病临床数据库及样本库。目前已经建立12种遗传代谢性肝病的基因检测方法，完成基因检测900余例。与黄坚教授和欧晓娟教授合作，对中国人的铁和铜代谢障碍疾病遗传因素进行了探索。

通过对国内最大规模的遗传性血色病患者研究，明确了我国遗传性血色病致病基因以HJV信号肽区突变为特点的复合杂合突变为主，显著不同于欧美高加索人群(以HFE基因突变为主)，同时还发现了血色病新的致病基因SUGP2与DENND3，并对其进行了功能研究，相关研究结果[9]发表于遗传学领域主流杂志JournalofMedicalGenetics。研究团队还发现，SLC40A1p.Y333H突变也是我国遗传性血色病的重要致病基因，并证实p.Y333H突变可导致SLC40A1所编码的膜铁转运蛋白对铁调素发生抵抗，可最终导致血色病的发生，相关研究结果[10]发表于国际肝病学会官方杂志LiverInternational。

在铜代谢障碍方面，发现我国Wilson病患者的ATP7B基因特点是以复合杂合突变为主，且20%的患者仅在单条等位基因上存在突变；基因不同位置突变对编码蛋白功能的影响存在差异，是Wilson病临床表型多样性的遗传性因素，相关研究结果[11]发表在人类基因组变异学会官方杂志HumanMutation，并被选为当期封面文章(图4)。

图4 贾继东教授团队研究被Human Mutation选为封面文章[11]

总之，贾继东教授长期坚持在临床、科研和教学第一线，勤实践、善思考，潜心钻研、锲而不舍，在肝纤维化的发生机制、诊断及治疗方面取得了较好成绩。他以高尚的医德、精湛的医术和严谨的治学态度得到了广大患者和业内人士的高度评价，为医学生和年轻医生树立了榜样。