守护“记忆之魂”的中国痴呆临床研究引领者——贾建平教授

李 妍

(首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心，北京 100053)

1 个人简介

贾建平教授(图1)，北京学者，现任首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任，首都医科大学神经病学系主任。1998年作为首都医科大学首批归国引进人才来到首都医科大学宣武医院并担任神经内科科主任，开始踏上了神经病学科建设这条不寻常的道路。1999年主持申请并获得首都医科大学博士点，2003年组建首都医科大学神经病学系并担任首届系主任，为发展首都医科大学神经病学科迈出了重要一步。2007年以宣武医院为牵头单位，申请并获批国家六大重点学科之一，2012年获卫生部(现国家卫生健康委员会)重点专科。同时，贾建平教授还积极推动全国神经病学事业的发展，于2004年参与创建了中国医师协会神经内科医师分会，并担任第一届、第二届委员会会长。2010年担任中华医学会神经病学分会主任委员，成为神经病学史上唯一一位同时担任双主委的临床医生。他积极推动中国临床痴呆事业的发展，于2006年协助创建了中华医学会痴呆学组并担任学组组长，2012年协助创建了中国医师协会认知障碍专业委员会并担任主任委员。在此期间，积极组织各种形式专科医师培训班，培养了大批的痴呆专科医生，一定程度上缓解了中国痴呆专科医生短缺的状况；不辞辛苦帮助全国数百家医院建立记忆门诊并在全国医院进行推广，促进了我国痴呆患者诊治水平；组织举办各种痴呆学术国内外会议，促进我国痴呆临床研究交流；应邀出席国际痴呆会议并作学术报告百余场，担任亚太痴呆学术组织负责人和中日韩痴呆联盟主席，并代表中国签署国际抗痴呆宣言，提高了中国人在国际上的学术地位。

图1 贾建平教授

贾建平教授是一位临床经验丰富、理论基础扎实的神经病学家，他认识到医学生培养的重要性，共主编著作28部，其中中国高等医学院校统编教材17部，连续担任《神经病学》第6、7、8版的主编，第一次将轻度认知障碍这一概念引入到教材中。贾建平教授是一位中国痴呆事业的推行者，还是一位醉心于痴呆科学研究的临床医生,在长期深入的痴呆病研究中获得了丰硕的成果，发表高水平学术论文220余篇，影响因子大于10分的文章27篇，被引10 000余次。作为第一完成人获得国家科学技术进步奖二等奖一项，获得北京学者、国务院特殊津贴、突贡专家、国之名医、高层次领军人才等称号。

2 主要学术贡献

贾建平教授一直潜心研究有关痴呆和相关认知障碍的疾病，开展了大量开创性的工作，具体如下：

2.1 潜心研究中国人痴呆发生发展及流行规律，主持制定多部符合中国临床实践的痴呆诊治指南

在全球化战略形势下，贾建平教授为了迎战痴呆这一疾病的挑战，给国家抗痴呆防控策略提供痴呆患者的数据，建立了中国首个大型认知与老化研究队列，覆盖了全国10万余老年人群，长期随访并用详实的数据报道了我国老年人中有3 100万轻度认知障碍患者和1 000万痴呆患者，其患病率分别为20.8%和5.14%[1-2](图2)，中国用于痴呆防治年费用为11 000多亿，占世界痴呆防治总费用的1/4，社会负担沉重[3]。通过调查他还了解到中国医院记忆门诊和痴呆专科医生严重短缺，为了使患者得到及时的诊治,提高痴呆患者的诊断率，贾建平教授及团队克服种种困难，帮助全国百家医院建立记忆门诊并在全国医院进行推广，使痴呆专科医生的数量及痴呆的诊断率有较大提高[4]。基于以上成果，贾建平教授2019年受LancetNeurology杂志特邀发表了题为“中国痴呆现状和未来的评述[5]”。以上数据为制定国家痴呆防控策略提供了坚实的数据基础。同时，经过近10年的经验积累，贾建平教授团队总结并报道了中国痴呆患病的12种危险因素，其中9种可以通过生活方式进行干预，为今后降低痴呆患病率找到了有效途径[6]。

图2 中国老年人痴呆分布图

“要让全国的痴呆专科医生都知道什么样的痴呆该怎么治。”贾建平教授如是说。为此，2010年他结合痴呆和认知障碍领域的重大进展和我国痴呆现状，组织全国有代表性的痴呆专科专家组成中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组，主持制定了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(2010版，人民卫生出版社)[7]，填补了我国在该领域的空白，并于2015年进行了再次修订和更新[8]。指南中对痴呆分型和诊断、轻度认知障碍和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性认知障碍等诊断标准及用药推荐进行了详细的阐述，为我国痴呆专科医生提供了纲领性的文件。此外，还在《中华医学杂志》《中华神经科杂志》上发表了23篇单篇指南论著。主持制定了首个中国人牵头的AD快速进展性认知功能减退国际指南[9]，使我国临床试验水平跻身国际前沿。

2.2 深入探索中国人阿尔茨海默病特色发病遗传规律，构建多种新痴呆动物模型，不断发现新治疗靶点和关键机制

2002年，贾建平教授开始将目光聚焦于家族性AD这种少见的AD亚型，这源于他所诊治的一位“特殊”的患者，这位患者的姐姐和妹妹都存在相同的痴呆症状，这引起了贾建平教授的注意。他派人到患者的家中走访，对该患者家族5代180多人进行追踪查访，发现每一代里都有人患有痴呆，这构成了一个完整且极其罕见的家系。通过对这个家系的深入研究，2005年贾建平教授首次在国际上报道了我国第一个携带早老素1基因突变(PS1V97L)的AD大家系，自此开启了我国家族性AD研究的先河[10]，并迅速将收集AD家系，系统研究家族性AD列入计划，建立了全国首个大型多中心家族性阿尔茨海默病注册登记网(www.chinacfan.org)。迄今已收集400余个家族性AD的临床资料和体液标本，所有资料实行计算机数据库管理，成为国际最大的家族性AD研究队列之一。在家族性AD研究中,贾建平教授发现了53个中国人致病基因突变，11个(PS1K311R，APPM722K，APPV717I等)为国际首次报道[11]，揭示了中国人与西方人AD发病在遗传学上的差异(图3)。此外，在2个早发家族性AD和1个散发后皮质萎缩患者中，发现了2个ZDHHC21的突变位点，该突变是首次发现的继APP/PSENs之外的新致病基因(发明专利公开号：CN107058254A)，其机制可能为通过增加APP棕榈酰化修饰促进Aβ蛋白异常生成，有希望成为AD新干预靶点。同时，基于在家族性AD患者中发现的基因突变建立了10种遗传突变转基因小鼠模型，为AD研究提供了新模型。

除家族性AD研究取得显著成果外，贾建平教授通过散发性AD的研究发现中国人群AD在流行病学及临床表型等方面与西方人群存在较大差异，这可能与基因遗传机制有关。为深入探索中国人群的特色致病基因和风险位点，贾建平教授于2010年率先通过收集中国11 506例散发性AD进行全基因组关联分析(GWAS)研究，揭示了中国人群特有的4个新AD风险位点(rs3777215,rs6859823,rs234434, 和rs2255835)(图4)，表明中国与西方在AD遗传方面存在较大异质性，不仅为全球AD相关GWAS研究提供了东亚数据，也为AD的早期筛查提供了新的遗传标志物[12]。

图4 4个新位点Regional图

贾建平教授还非常关注公认的AD风险基因载脂蛋白E4(APOE ε4)，组织大型多中心研究对中国人群散发性AD、家族性AD的APOEε4的携带情况进行分析，发现APOE ε4对已知基因突变的家族性AD无风险效应，对未知基因突变的家族性AD具有最强的风险预测能力[13]，可能为未知基因突变的家族性AD致病基因。该研究是迄今为止关于中国人群APOE频率分布最大规模的多中心研究，逐步揭开了APOEε4对AD患病率调控的奥秘，对中国人AD遗传干预和基因治疗提供了新的思路。有望从基因编辑方面入手，降低AD风险基因的表达，为最终治愈AD找到新的突破点。

2.3 首次发现AD无症状期精准的诊断标志物，主持开展国际首个治疗血管性痴呆中国新药Ⅲ期临床试验

截至目前尚无有效药物能够治愈AD，多个AD药物也在临床试验中失败，主要原因可能是治疗时受试者病程已处于较晚的阶段。如果在AD早期甚至是无症状期对患者进行干预，可能会有效延缓临床症状的出现，因此迫切需要对AD早期甚至无症状阶段做出诊断。为了解决上述问题，贾建平教授对AD患者体液中的多种潜在生物标志物开展了系统研究，发现外周血中外泌体含有能反映AD脑内变化的病理蛋白，诊断效力等同于脑脊液检查[14]。继而，研究了血液中外泌体其他几种病理蛋白，令人振奋的是这些病理蛋白不仅能对AD超早期诊断，还能提前5～7年预测AD，为临床提供了简便易行的AD早期客观诊断方法[15]。此外，还对多种可能的生物标志物进行了大量探索。研究表明血液中Aβ寡聚体、线粒体相关蛋白(Drp1、SNO-Drp1、Fis1)等大分子可能是识别AD和MCI的潜在标志物。由于AD的关键蛋白Aβ在患者血液及脑脊液中含量少，精确检测难度大，贾建平教授自主研发了阿尔茨海默病蛋白错误折叠循环扩增仪，通过对体液中微量的致病关键分子Aβ种蛋白进行扩增并检测，进而准确预测AD早期患者，从而实现AD早期诊断，目前已获得良好的试验结果。

贾建平教授对开发痴呆新药尤其重视，先后主持了16项国内和8项国际多中心临床试验。首次验证了多奈哌齐对中国重症AD的安全性和有效性，为重症AD患者提供了治疗新选择。针对中国自主研发的一类新药丁苯酞，开展了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。纳入了中国15家医院的血管性痴呆前期患者，给予6个月丁苯酞治疗后，患者认知功能得到了明显改善，安全性良好[16]。这一研究结果不仅打破血管性痴呆无药可用的困境，更为预防血管性痴呆探出了一条新路。此外，以银杏叶、人参、西红花提取物为主要有效成分的新药塞络通胶囊可作用于血管性痴呆复杂发病机制的多个环节，形成多靶点治疗优势，在临床试验中也取得了明显疗效[17]。以上两个试验均已开启Ⅲ期临床试验。

3 科学意义和展望

痴呆发病机制复杂，临床诊疗和新药研发面临巨大挑战。贾建平教授制定了对阿尔茨海默病的研究策略，进一步将自己团队所发现的能提前诊断痴呆5～7年的标志物推向社会，成为脑健康检查的常规手段。进一步在中国人特色基因创制的动物模型上深入探讨痴呆发病机制，在质疑目前流行的AD发病Aβ和tau学说基础上，创建多元化发病机制学说；在痴呆多元化机制的基础上，针对机制的多个靶点，自行研制有效药物，克服目前单靶点药物的局限性，开创痴呆治疗和恢复记忆的新局面。