盐酸丁卡因的制备方法

毛浙徽，臧传近，李磊磊，张雷亮，张广军，陈 祥

(滕州市悟通香料有限责任公司，山东 滕州 277521)

盐酸丁卡因是一种白色结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。别名魏潘托卡因或者4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐等。分子式为：C15H25ClN2O2，相对分子质量：300.8242。

盐酸丁卡因在水中易溶，在乙醇中也能够溶解，在乙醚和苯中不溶，熔点为147～150℃。在医学上，有时候会用于拨取松动牙齿，粘膜小肿物或小息肉切除时的麻醉。因其使用类型造成使用的量也不一样。表面局部麻醉，1%溶液喷雾或涂抹；浸润局部麻醉，0.025%～0.03%溶液；神经传导阻滞，0.1%～0.3%溶液；硬膜外阻滞 0.15%～0.3%溶液，与盐酸利多卡因合用时最高浓℃为0.3%；蛛网膜下腔阻滞用10～15 mg与脑脊液混合后注入。极量，浸润局麻、神经传导阻滞，一次0.1 g。特别提醒：大剂量可致心脏传导系统和中枢神经系统出现抑制。

鉴于盐酸丁卡因的作用比较多，应用也比较广泛，研制盐酸丁卡因的工艺也成了势在必行。在不断的探索中，我们研制出一套比较合理的工艺化路线。具体如下：

用反应方程式表达为：

工艺步骤详解:

1 中间体1：N,N-二甲基乙醇胺盐酸盐制备

1)加入二氯甲烷300 g和氯化亚砜95 g。加入瓶中，加料完毕，进行降温，大约降温到0～5℃。

2)用恒压滴液漏斗开始滴加N,N-二甲基乙醇胺68 g。滴加温度控制在0～5℃。

3)滴加完毕，搅拌1 h，然后进行升温至40℃左右进行回流，回流时间大约在2 h左右。

4)回流完毕，进行常压蒸馏，蒸馏至55℃，进行减压蒸馏。

5)温度不超过55℃，蒸馏至不出液体，加入150 g乙醇。

6)进行回流，大约半小时以后，进行降温。

7)降温至0～5℃，搅拌2 h。然后抽滤，烘干。得到大约80 g产品。

8)母液进行浓缩，蒸馏出90 g乙醇进行回收，然后再进行冷冻析晶。大约和步骤七一共可以得到99 g的烘干品，外观类白色或者白色。含量大于97%。

2 中间体2的合成

1)称取165 g苯佐卡因，加入瓶中，称取139 g溴丁烷倒入瓶中，最后加入58 g碳酸钠加入瓶中。

2)装上0～200℃的温度计，搅拌器，恒压滴液漏斗，恒压滴液漏斗上口加回流冷凝器，开启加热，当内温到80℃时，开启搅拌，加热继续，让其升温到90℃以上。

3)在90～95℃保温反应4 h，95～115℃反应4 h，最后115～120℃反应2～3 h，反应过程中及时分溴丁烷回反应体系中。

4)反应完以后，改回流装置为减压脱溶剂装置，减压脱体系中剩余的溴丁烷，温度小于120℃，真空℃为0.07～0.09 MPa，当蒸不出时，停止减压蒸馏。

5)称取160 g水转移到恒压滴液漏中，慢慢滴加到剩余反应液中，控制内温在65～75℃之间，搅拌20 min后，静止20 min，用分液漏斗分出下层碳酸钠水相，上层有机相转移到反应瓶中。

6)酸洗第一次：称取120 g水，5 g盐酸，转移到三口瓶中，开加热，保持内温大约70～80℃，搅拌10 min，测pH值为2～3，静止30 min，下层有机相用烧杯收集，然后分出上层酸液。

7)酸洗第二次：将有机相转移到反应瓶中，加入120 g水，3 g盐酸，开加热升温到70～80℃，搅拌10 min，静止30 min，放出下层有机相，称重，质量平均为180～200 g之间。

8)按质量比乙醇∶有机相= 0.7∶1，加入乙醇120～140 g，将物料全部加入1 L反应瓶中，开加热溶解，60℃全溶，然后降温到10℃以下，抽滤，滤饼用冷乙醇冲洗1次。烘干、称重，此步可以得到中间体二120～125 g(气相含量大于95%)。

3 中间体3的制备方法

1)瓶中加入600 g去离子水，边搅拌边加入去离子膜氢氧化钠65 g，加毕搅拌至溶清，降温至室温后停搅拌待用。

2)加入500 g甲醇，加入250 g中间体二，用水浴降温。

3)待物料溶清后，滴入配制好的碱液，升温至65℃保温10 h。

4)保温完毕，开始减压蒸除甲醇，最高温度不得超过70℃。

5)浓缩完成以后，加入盐酸进行调节。

6)pH值大约在3～4，停止滴加，搅拌1 h，进行抽滤，最后得类白色固体300 g左右。

7)烘干物料温度小于50℃，大约得到210～220 g物料。

4 产品：粗品制备、精制

1)加入甲基异丁基甲酮1000 g，抽毕，关闭真空打开釜口，静置30 min，分出下层水层。投入中间体三130 g和碳酸钾175 g。

2)升温至回流分水。分水时间大约6 h。

3)等分水结束，加入中间体一。进行回流反应，分水同时进行。

4)当不再有水分出后，降温至55～60℃，加入去离子水，静置分层1 h，此时温度大约在50℃附近。

5)有机层减压蒸除甲基异丁基甲酮，直至90℃基本无馏分出现为止，减压进行溶剂脱净。

6)称取75 g盐酸，用恒压滴液漏斗慢慢滴入，控制内温为60～75℃之间，滴加到最后时，开始勤测pH值，控制pH值为3～4，开始重新开小水泵抽盐酸带入的水，抽大约30 g，停止抽水，抽水温度控制在60～75℃之间。

5 后处理工艺

1)加入乙醇170 g，开加热全部溶解后，撤加热，用冰水降温，降到5～10℃，抽滤，滤饼用少量冷酒精冲洗1次，烘干，称重得到固体123 g。

2)脱色：加粗品123 g，加活性炭9 g，乙醇加入150 g，加热，搅拌回流20 min，回流完毕，趁热抽滤活性炭，抽完的滤液迅速转移到干净的500 mL三口烧瓶中。

3)将三口烧瓶开启搅拌，让其自然降温到30℃，用冰浴降温。降到5℃时抽滤，滤饼用少量冷乙醇冲洗一次。冲洗完，将抽滤干的物料转移到滤纸上，放入烘箱中干燥，得到110 g产品，经化验分析，合格，入库。整个产品的制备过程，工艺技术比较复杂，严禁，环环相扣，生产出来的产品，含量98%以上，符合产品的质量要求。

这条工艺路线的研制，极大地促进了市场的战略发展，有利于我们公司行业的转型升级，由单纯的香料生产向医药中间体类型转变。