榄李属植物化学成分及药理活性研究进展

黄丹瑜，农旭华，张 斌，张 颖，陈光英*

（1.海南师范大学 化学与化学工程学院，教育部热带药用资源化学重点实验室，海南 海口 571158；2.岭南师范学院 生命科学与技术学院，广东 湛江 524048；3.海南省热带药用植物化学重点实验室，海南 海口 571158）

榄李属Lumnitzera 植物来源于使君子科Combretaceae，只有榄李L. racemosa Willd 和红榄李L. littorea（Jacq.）Voigt 两种，常混生于红树林中，为灌木或乔木。主要分布在东南亚沿海地区（如印度西部和东南部）以及澳大利亚的东北部和北部海岸[1]，中国海南、福建等南部沿海地区均有分布[2]。

长期以来，榄李属植物被当地民众用作燃料和建筑材料，但其潜在的药用价值不可忽视，榄李叶可食用[3]，树液熬汁可用于治疗鹅口疮和雪口疮，榄李茎切口流出的汁能够止痒[4]，民间用红榄李治疗扭伤[5]。虽然榄李属植物是珍贵的海洋药用植物资源，但其药用价值没有得到充分利用。目前相关的研究论文有73篇，国内外学者主要进行植物学分类及生态环境的研究，而对该属植物的化学成分或药理活性研究的论文只有23篇，且大多集中于对榄李的研究，其中仅有3篇文献对红榄李进行报道。随着国内外研究者从红树植物内生菌中获得越来越多的活性次级代谢产物，研究者们开始关注榄李属植物的内生微生物活性次级代谢产物，如2014 年Meng 等从榄李L.racemosa Willd.根际土壤的内生菌Penicillium bilaiae MA-267 中分离得到2个新型萜类化合物[6]。

作者对榄李属植物的化学成分及药理活性的研究进行综述，为该属植物进一步的研究和开发利用提供科学理论依据。

1 化学成分

对榄李属植物化学成分的研究，最早可以追溯到70年代Patra等对榄李进行化学成分分析[7]。此后，国内外学者从榄李属植物中分离得到的化学成分有黄酮类、萜类、甾醇类、苯酚类及木脂素类等，还发现了一些结构新颖的化合物，如苯二酚内酯类聚酮化合物。本研究总结了从该属植物中分离得到的78个化合物，见表1。

表1 榄李属植物中的化学成分Table 1 Chemical constitutes from Lumnitzera

续表1

续表1

1.1 黄酮类化合物(Flavonoids)

从榄李属植物中一共发现18个黄酮类化合物（1～18），具有抗氧化活性、抗糖尿病活性和细胞毒性，还有一定的保肝活性。化合物myrcetin 3-O-methyl glucuronate（1）和apigenin 7-O-[6″-(E)-butenoyl-β-D-glucopyranoside]（18）为新化合物[4，8]。该属植物中的黄酮类成分多数与糖基结合成苷类，糖基与苷元一般在C3-OH成苷，其中链接的糖基为吡喃葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯呋喃糖、呋喃芹糖和半乳糖；苷元多为槲皮素和杨梅苷。黄酮类化合物名称及其结构见表1和图1。

1.2 萜类化合物（Terpenoids）

1.2.1 三萜类化合物

国内外学者从不同地区的榄李中分离得到的三萜类化合物多为五环三萜，这类化合物是许多中草药的主要有效成分，在自然界分布广泛[9]。还有一个开链三萜squalene（26）也常在植物体中发现，但含量不高。

1.2.2 单萜、倍半萜和双萜类化合物

Azuma 等从榄李花中分离鉴定了2 个单萜类化合物trans-β-ocimene（27）和(3E)-4，8-dimethyl-1，3，7-nonatriene（28），以及1个倍半萜类化合物2-farnesene（29）[10]。Basyuni等从榄李中分离得到一个双萜类化合物phytol（30）[11]。这些均为常见的萜类化合物。

1.2.3 其它萜类化合物

Meng 等从榄李的根际土壤真菌P.bilaiae MA-267的次级代谢产物中分离得到两个具有新颖十二烷骨架的萜类化合物，推导其生物合成路径可能是经过cis-FPP 合成γ-bisabolene 和Acoradiene 两个中间产物，再进行瓦米重排反应，最后通过一系列羟基化、还原和乙酰化反应，得到两个新型的萜类化合物penicibilaenes A（31）和penicibilaenes B（32）[6]。

1.3 甾醇类化合物（Sterols）

从榄李属植物中分离得到6个甾醇类化合物。β-Sitosterol（33）和Stigmasterol（34）由Basyuni等从榄李的根、叶中分离得到[11]。Ipuranol（35）、ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one（36）、ginsenoside Re（37）、ginsenoside Rg1（38）均由Nguyen等从榄李叶中获得。这些甾醇类化合物都有一定的抗肿瘤活性[3]。

图1 黄酮类化合物的化学结构Figure 1 The chemical structure of flavonoids

1.4 苯二酚内酯类聚酮化合物(Benzenediol lactone polyketids)

Meng等从榄李根际土壤的一株真菌Penicillium sumatrense MA-92的次级代谢产物中得到3个已知苯二酚内酯类聚酮化合物Curvularin（39）、dehydrocurvularin（40）和curvularin-7-O-β-D-glucopyranoside（41），并首次分离出3个新的含硫弯孢霉菌素衍生物（42～44）[12]。

1.5 酮类化合物（Ketones）

Thao等从榄李属植物中分离得到7个酮类化合物（45～51），包括氧杂蒽酮类化合物1，5，6-trihydroxy-3-methoxyxanthone(45)和5，6-dihydroxy-2，4-dimethoxyxanthone(46)、查尔酮类化合物perforaphenonoside A（47）和acetylannulatophenonoside（48）。这些酮类化合物多与糖基相连，如呋喃芹菜糖、吡喃葡萄糖、鼠李糖等，均具有一定的细胞毒性、抗肿瘤活性[3]。

1.6 苯酚类化合物（Phenols）

从榄李中分离得到9个苯酚类化合物（52～60）。Lumniracemoside（52）和gallic acid（53）由Darwish等分离得到，其中化合物52为新脂肪醇糖苷[4]。Thao等从榄李叶中分离得到1，6-di-O-p-coumaroyl-β-D-glycopyranoside（54）、polygalatenoside E（55）、3-(4β-D-glucopyranosyloxy-3-methoxy)-phenyl-2E-propenol（56）、lawsoniaside B（57）和methyl ester galic acid（58）[3]。Azuma 等从榄李花中分离得到methyl salicylate（59）[10]。Methyl gallate（60）为Yu等从榄李枝叶中获得[13]。

图2 三萜类化合物的化学结构Figure 2 The chemical structure of Triterpenoids

图3 单萜、倍半萜和双萜类化合物的化学结构Figure 3 The chemical structure of monoterpenes，sesquiterpenes and diterpenes

图4 其他萜类化合物的化学结构Figure 4 The chemical structure of other terpenoids

1.7 木脂素类化合物（Lignans）

从榄李中分离得到8个木脂素类化合物。其中，Thao等从榄李的甲醇提取物中分离得到(+)-pinoresinol（61）、alangilignoside C（62）、polystachyol(63)、(+)-lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside（64）和(-)-lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside（65）[3]。Yu 等从榄李的枝叶中得到isoguaiacin（66）和一个新木脂素类化合物racelactone A（67）[13]。

1.8 其他类化合物（Other compounds）

除了上述成分外，Darwish等对榄李叶进行分离得到n-hexanol 1-O-rutinoside(68)、1、3、6-tri-O-galloylβ-D-glucopyranose (69)、2、3、4、6-penta-O-galloyl-β-D-glucopyranose (70)，其中化合物69 为新化合物[4]。Thao等从榄李叶中分离得到linolenic acid（71）、生物碱类化合物adenosine(72)、icariside F2(73)、以及benzylα-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside(74)，化合物74属于类胡萝卜素衍生物，其在生物体中的理化作用尚未明确，以待进一步的探讨研究[3]。Azuma 等从榄李花中分离得到cis-3-hexenol(75)、trans-3-hexenyl acetate(76)、oxoisophorone(77)[10]。Yu 等 在 榄 李 枝 叶 中 分 离 得 到3，4，3′-tri-O-methyl ellagic acid(78)[13]。

图5 甾醇类化合物的化学结构Figure 5 The chemical structure of sterols

图6 苯二酚内酯类聚酮化合物的化学结构Figure 6 The chemical structure of benzenediol lactone polyketides

2 药理活性

2.1 抗氧化活性

Darwish等研究发现从榄李叶正丁醇部位得到的化合物1、2、3、6、52、53、70、71对DPPH自由基的抑制率分别为（50.1±6.5）%、（94.4±0.6）%、（41.6±2.1）%、（77.5±5.5）%、（53.4±13.8）%、（93.4±0.8）%、（42.1±19.3）%和（91.0±0.9）%，均具有较好的抗氧化活性[4]。Ravikumar 对榄李叶的甲醇（95%）粗提物进行DPPH试验，IC50为（56.37±4.87）μg/mL，说明该粗提物具有一定的抗氧化活性[14]。Varahalarao等研究发现，用甲醇提取干燥的榄李叶、茎、树皮和花，总提取物对DPPH自由基的抑制率达79%[15]。Reddy等也对榄李叶甲醇部位的粗提物进行体外DPPH试验，结果表明1 mg粗提物对DPPH自由基的抑制率为（79.1±0.62）%[16]。

2.2 细胞毒性

图7 酮类化合物的化学结构Figure 7 The chemical structure of ketones

图8 苯酚类化合物的化学结构Figure 8 The chemical structure of phenols

Thao 等对榄李叶甲醇提取物的n-BuOH 和CH2Cl2部分进行分离，得到36 个单体化合物，并首次通过MTT试验，采用HL-60和Hel-299细胞株研究这些化合物的细胞毒性[3]。特别是化合物45和55对HL-60细胞株体现了显著的增殖抑制作用，IC50分别为（0.15±0.29）μmol/L和（0.60±0.16）μmol/L，这表明有必要进一步研究榄李的提取物和从中分离得到的化合物，作为补充癌症治疗的潜在药物。Meng等在榄李根际土壤的内生真菌P.sumatrense MA-92次级代谢产物中分离得到6个苯二酚内酯类聚酮化合物，新化合物42～44对Du145、HeLa、Huh 7、MCF-7、NCI-H460、SGC-7901和SW1990这七种人类肿瘤细胞均体现了细胞毒性，但癌症防御机制尚不明确[12]。Tanvira等研究发现，榄李叶的水提取物对Hep G2癌细胞体现一定的抑制细胞增殖作用，IC50为26.05 μg/mL，可能是由于其具有高的抗氧化活性或由于提取物中存在多种生物活性成分的协同作用引起的[17]。

2.3 抗菌活性

榄李属植物具有一定的抗菌活性。Meng 等从榄李根际土壤的内生真菌P.bilaiae MA-267里得到两个新型萜类化合物31和32，进行抗菌实验后发现化合物31、32对芒果炭疽病菌有较强的抑制作用，MIC值分别为1.0和0.125 μg/mL[6]。Saad等通过红榄李叶的正己烷提取物、乙酸乙酯提取物和甲醇提取物抗菌作用研究，发现这些提取物对绿脓杆菌、白色念珠菌和新生隐球菌均无作用，而对金黄色葡萄球菌、蜡样芽胞杆菌和大肠杆菌有较强的抑制作用，其中正己烷提取物的抗菌活性最好，特别是对蜡样芽胞杆菌的最低抑制浓度为0.04 mg/mL[5]。

图9 木脂素类化合物的化学结构Figure 9 The chemical structure of lignans

图10 其他类化合物的化学结构Figure 10 The chemical structure of other compounds

2.4 保肝活性

2016年，Darwish 等从榄李叶的甲醇（95%）粗提取物的正丁醇部位分离得到的10个单体化合物均有较弱的保肝活性，化合物2 活性最好，在抑制对乙酰氨基酚诱导毒性实验中表现的抑制率为（34.2±3.1）%[4]。2019年Gomaa等研究发现，从榄李叶中分离得到的新化合物69在对乙酰氨基酚诱导的肝毒性实验中抑制率为（21.70±1.97）%，体现了一定的保护作用[18]。

2.5 抗疟原虫活性

榄李属植物具有一定的抗疟原虫活性。Sundaram等对榄李叶的甲醇提取物进行的体外抗疟原虫活性实验表明，随着提取物浓度的升高，其对虫血症的平均抑制率越高，当浓度为150 μg/mL时，提取物对虫血症的平均抑制率为（29.90±3.73）%[19]。但是Ravikumar 等对榄李叶的乙醇（75%）植物提取物进行抗疟原虫活性筛选，IC50为110.93 μg/mL，实验值大于100 μg/mL，认为该乙醇提取物没有抗疟原虫活性[20]。

2.6 抗炎活性

Yu等对从榄李枝叶中分离得到的所有化合物均进行了抗炎试验，研究了fMLF/CB诱导的人中性粒细胞抑制作用中超氧阴离子的产生和弹性蛋白酶的释放，发现化合物60 对超氧阴离子的产生有显著的抑制作用，IC50为（1.95±0.40）μmol/L（P ＜0.001）。幸运的是，新化合物67也体现了明显的抑制作用，IC50=（4.95±0.89）μmol/L[13]。

2.7 抗糖尿病活性

榄李属植物具有抗糖尿病活性。Jadhav等对榄李叶的甲醇、乙醇、乙酸乙酯和石油醚粗提物进行抗糖尿病活性评估，在α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制实验中，甲醇提取物均体现了较好的活性，IC50分别为（0.65±0.009）mg/mL和（0.035±0.03）mg/mL[21]。Thuy等从红榄李叶的乙酸乙酯部位分离得到10个黄酮类化合物，其中化合物7、8、10、14和新化合物18对α-葡萄糖苷酶体现了较好的的抑制作用，IC50分别为3.4、7.7、1.9、6.3和11.3 μg/mL，实验表明黄酮类化合物B环上羟基数量的增加或羟基的甲基化，都会降低化合物的抗糖尿病活性，同时并未发现糖基对该类化合物的活性存在影响[8]。

2.8 其他作用

Chang等从榄李叶中提取出安石榴甙（punicalagin），研究发现安石榴甙通过对去甲肾上腺素神经末梢作用，诱导去甲肾上腺素的释放，从而具有恢复大鼠直立性低血压的能力[22]。

3 结语和展望

榄李属植物是一种具有重要生态效益和珍贵药用价值的红树植物，在民间常用于治疗鹅口疮、湿疹、皮肤瘙痒等疾病。经过三十多年的研究，人们发现榄李属植物具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗疟原虫活性和细胞毒性。从该属植物中分离得到的代谢产物被报道最多的有黄酮类、甾醇类、三萜类等。

如今，科研人员对榄李属植物中榄李的研究已初具雏形，一些活性化学成分也得到了初步的探讨[7]，但仍缺乏对其药理活性的生物机制研究。目前对榄李的叶片研究较多，为了更好的利用资源，还可以对其他部位进行多一些研究，如花、树皮、根等。然而，作者发现，可能由于红榄李属于濒危植物且分布十分狭窄，国内外鲜少有关于红榄李药理活性或化学成分方面的报道。

红树林以其特殊的生态环境孕育了很多独具特色的微生物类群，这些微生物在生命活动中会产生大量的活性次级代谢产物，有趣的是，这些次级代谢产物具有丰富的结构多样性和广泛的生物活性[23]。通过对榄李属植物中内生微生物的次级代谢产物研究，能合理充分利用该属植物的药用价值，有望分离鉴定得到其中具有药效的先导化合物，提供新药候选分子，这对天然新药的开发应用具有非常重要的意义。