山东省化学药品上市许可持有人（试点）委托生产中生产工艺研究与验证常见问题分析

董爱梅，周 冲，刘军田

（山东省食品药品审评认证中心，山东 济南 250014）

山东省作为开展药品上市许可持有人（以下简称MAH）制度试点省（市）之一，原山东省食品药品监督管理局出台了《关于开展山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人审评审批工作的通知》，并制定了工作程序和审查要点。笔者在已发表论文[1]中已对委托生产质量研究常见问题进行了分析，本文仅对生产工艺部分和稳定性研究部分常见问题进行总结，供相关申请人参考。

1 历史背景

我国医药行业经历了缺医少药和能基本满足医药需求两个阶段，目前，我国制药工业及其监管机构都在向更加科学规范方向发展，未来医药企业将面临全球竞争，必将带来更大的挑战。在发展过程中，我国药品质量管理的理念也经历了质量源于检验、质量源于生产、质量源于设计等的变化，并逐渐与国际先进管理理念接轨。我国2010版GMP及其他GMP相关法规和指南的发布和实施标志着我国药品生产管理已进入更为科学、系统的崭新时代，要求我国制药企业全面提升质量管理水平，在生产过程中要按规定实施各类变更，从而全面保证产品的质量。2019年新版药品管理法的实施，开创了我国全面实施MAH制度的先河，要求MAH发挥主体责任对药品进行全生命周期的管理。我国现阶段药品研制和注册领域，质量源于设计（QbD）的理念已经深入人心。该过程中重要的一环就是要开发出产品生产工艺的设计空间，开发出控制策略，形成控制空间；这也是制药企业对上市后生产工艺变更进行管理、分类研究和验证及注册申报的基础和前提。

从我省试点阶段MAH委托生产情况来看，以生产加工厂地或车间异地搬迁申报持有人委托生产的药品多为已上市多年的老品种，多因产业结构调整或资源优化配置申报委托生产。由于批准时间较早，多数产品生产工艺描述较为简单、粗放，不能很好地用于指导生产，也不符合现阶段技术审评要求。这些历史问题给申请人的研究验证工作和审评部门的技术审评都加大了工作难度。

2 基本情况

笔者对已完成技术审评的化学药品生产工艺研究与验证方面的存在问题进行汇总，其中：100 %的品种都存在注册工艺描述不够详细、原辅包来源发生变更、生产设备发生变更等情况，40 %的品种存在委托生产前后批量变更；申报资料中未提供工艺规程作为注册工艺描述补充依据的品种占60 %，具有相当高的发补率；原辅包来源发生变更但研究验证不完善品种占20 %；未进行关键工艺参数对比或对比出现问题的品种、设备信息对比出现问题的品种均各占14 %；未进行中间体质控对比的品种、批量变更不合理或匹配性阐述不清的品种均各占10 %。具体见表1。

表1 生产工艺中常见问题汇总

3 生产工艺部分常见问题及分析

按表1中生产工艺部分常见问题的分类，笔者重点从以下几个方面进行阐述和分析。

3.1 生产工艺描述和对比

委托生产研究及申报中，应对持有人和受托方的生产工艺（包括制剂处方）、关键步骤/工艺参数、中间体控制等进行对比，并对委托生产前后处方工艺的一致性进行说明和风险评估。

目前100 %的申报品种存在生产工艺描述不够详细，导致不能对委托生产双方工艺进行准确全面的对比和评估，对判断双方生产工艺是否具有一致性造成了一定的困难。主要体现在部分溶媒、还原剂、络合剂、辅料、活性炭等的投料比未进行描述和对比，部分工艺参数未进行数据性描述和对比，约有60 %品种在初报资料中显现出该问题，其中50%是因为上市多年的老品种，原始生产工艺（该品种首次审批时的注册工艺）描述就很简单。申请人应该对这一问题进行重视，并在委托生产研究过程中首先关注持有人自身的生产工艺描述与其当前版本工艺规程的一致性，在此基础上结合受托方的设备设施情况，根据工艺验证内容确定受托方的工艺规程；在申报资料中对双方的生产工艺进行对比，并承诺委托生产前后本品的生产工艺未发生变化。

在上述50 %品种双方工艺规程进行对比过程中，以及另50 %品种工艺描述和工艺规程对比过程中，常会出现一些变更，如包材清洗和灭菌参数、溶解物料的次序、操作参数的细化、液体制剂混合时间、原料药生产工艺相同工序中的合批情况等。申请人应按照变更相关的法规规章和技术指导原则[2-3]对变更的分类进行确定并进行相应的研究验证和风险评估，并在申报资料中提交相应的研究资料作为依据。如无法提供充足的依据，则本次委托生产不支持该项变更的发生。

约有14 %品种在委托生产前后关键步骤/工艺参数对比方面出现问题，约有10 %品种在委托生产前后中间体控制对比方面出现问题，无法保证委托生产前后的关键点和过程控制的一致性。其中50 %是因为该品种原始生产工艺或工艺规程中未对关键步骤/工艺参数和中间体控制进行规定，导致申请人认为无从进行比较，另50 %是受托方在持有人关键工艺参数和中间体控制方面进行了变更，但变更依据提供不充分。对于前者，受托方应按照当前注册要求、申报资料要求，结合品种具体特性和研究验证内容，制定受托方的关键步骤/工艺参数和中间体控制，严格对产品的过程控制。对于后者，受托方应按照变更相关的法规规章和技术指导原则[1-2]对变更的分类进行确定并进行相应的研究验证和风险评估，并在申报资料中提交相应的资料作为依据。如无法提供充足的依据，则本次委托生产不支持该项变更的发生。

除了品种客观历史原因导致申报资料中出现上述问题外，也不乏部分申请人对该事项申报资料要求[4]不熟悉，未按要求进行双方生产工艺信息部分的对比。

对于各种原因导致的该类问题，技术审评均要求申请人进一步完善申报资料，结合双方生产工艺描述、工艺规程、中间体质量标准等信息对委托生产前后的物料量（原料合成工艺中所用物料较多的，可以投料比的形式列出）、工艺参数、关键步骤/工艺参数、中间体控制等进行对比，保证生产工艺的一致性。

值得关注的是，在此类持有人委托生产中，原则上生产工艺不允许出现重大变更，如关键工艺参数不能发生变更等。

3.2 原辅包的变更和对比

委托生产研究及申报中，应对持有人和受托方的原辅包等物料的来源、级别和标准等进行对比，并对委托生产前后原辅包的变化情况进行说明和风险评估。

委托前后生产场地变更、供方市场因素等往往会导致原辅包来源、级别和标准等的变更。目前100 %的品种在委托生产中存在原辅包的上述变更。对于原料药，主要体现在起始原料供应商发生变更，反应试剂、溶剂和包装材料供应商或质量标准发生变更，可能对原料药的收率和杂质情况存在影响；对于制剂产品，原辅包的各项变更主要包括供应商的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。如果变更不合理或变更研究不完善，则会影响委托生产前后药品的质量一致性或影响质量一致性的评价结果。对于前者，在申报中不能通过形式审查和资料初审查，进入不了受理和技术审评环节。对于后者，目前20 %品种在初报资料中显现出该问题，主要体现在变更前后物料的信息不全、物料内控标准制订不合理、未对物料的关键质量属性进行变更研究。技术审评会就该变更事项要求申请人继续进行补充研究、完善申报资料。

申请人应与各物料的生产商和供应商签订质量协议，要求其在物料发生某些变更时应具备及时通知的义务和责任；并在物料变更研究的基础上，按照变更相关的法规规章和技术指导原则[2-3]对变更情况的分类进行确定，并进一步研究和评估物料发生的变更对产品的影响。原则上，委托生产过程中不应发生可能影响产品安全性、有效性和质量可控性的重大变更。

3.3 生产设备的变更和对比

委托生产研究及申报中，应对持有人和受托方主要生产设备的名称、生产厂家、设备型号、生产能力和工作原理等进行对比，并对委托生产前后生产设备的变化情况进行说明和风险评估。

委托前后生产场地的变更不可避免会出现生产设备的变更，目前100 %的品种在委托生产中存在该项变更。生产设备的变更往往会引起生产工艺方面的关联变更，如工艺参数、操作参数等发生变更；因此我国目前的变更指导原则将其包含在生产工艺变更中。笔者将其单独列为一个问题，旨在提醒申请人重视生产设备的变更，只有做好设备变更才能做好生产工艺变更。目前14 %品种在初报资料中显现出该问题。技术审评中关注双方生产设备的工作原理是否变更，是否与生产工艺、批量等匹配；同时申请人应按照相关变更指导原则[1-2]对关联变更进行充分评估、验证，并对委托生产前后是否因设备变更而导致生产工艺变更进行说明和风险评估。

值得关注的是，对于主要生产设备原理发生变化的，相当于药品生产工艺和关键工艺参数发生变化，是属于申报国家药品监督管理局技术审评部门的补充申请事项。同时，申请人应按照GMP有关要求对变更后生产设备进行确认研究。

3.4 批量的变更和对比

委托生产研究及申报中应确定受托方大生产的拟定批量，并与持有人对比，说明大生产批量的变更情况、变更原因、变更依据。

产品批量的变更往往同时伴随生产设备、生产工艺等的变更，与产品质量密切相关。目前50 %的品种在委托生产中存在该项变更，10 %品种初报资料中批量变更不合理或匹配性阐述不清导致不支持批量变更。

申请人应对变更前后的生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证；结合生产工艺、生产设备、验证情况阐述批量变更的合理性。原则上，在上述合理性基础上，受托方生产规模应在持有人生产规模的十分之一到十倍之间[5-6]。

3.5 工艺验证方面

委托生产研究及申报中，受托方应结合工艺、设备、人员和环境等开展工艺验证，以确认生产工艺的可靠性和稳健性；对于无菌制剂，还应提供灭菌/无菌工艺验证资料。

目前申报品种中30 %的注射剂在灭菌/无菌工艺验证中存在问题。主要体现在：采用终端灭菌工艺，未提供灭菌工艺验证原始温度数据，如各取样点不同时间的温度统计数据和灭菌曲线图等；终端灭菌工艺中使用了减菌过滤器，但未提供减菌过滤器的化学兼容性、可提取物/浸出物及吸附等验证资料；终端灭菌工艺热分布热穿透验证中用注射用水替代药品，但未对可替代性进行说明；采用无菌生产工艺，除菌过滤系统适应性验证资料系过滤系统供应商进行，只提供了简单的总结材料，未提供验证方案和报告；复方抗生素注射剂的无菌生产工艺验证中，用其他抗生素注射剂进行过滤系统验证，但未对不同抗生素过滤系统验证资料的可替代性进行说明；未提供冻干生产工艺中的冻干曲线、冷点等关键参数，等等。这些问题都使技术审评时无法判断现行工艺能否保证产品的安全、有效和质量可控性。

申请人应结合自身品种工艺按照相关指导原则[7-8]进行严格全面完整的灭菌/无菌工艺验证，全方位全链条保证注射剂无菌药品的质量和安全性；并按照要求提交相关验证资料。

值得关注的是，委托生产过程中的各种变更都是建立在该品种首次审批时的工艺、物料、设备和批量的状态基础上发生的。而原始注册状态的合理性对于上市后变更分类确定、研究验证和风险评估是至关重要的。因此申请人应充分重视药品研制、放大验证、药品持续工艺确认，加强对工艺的认识和理解，避免因对产品和工艺前期研究不足、工艺验证方案设计不科学等原因导致后续变更举步维艰。

其次，委托生产过程中上述常见的变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工作应按照变更相关指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于变更的不同类别，应按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

再次，药品生产工艺部分发生变更时，需通过研究验证工作确认变更部分对工艺可行性和稳健性的影响，并通过变更前后药品的质量研究和稳定性研究评估变更部分对药品质量的影响，通常包括对变更前后药品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性等方面的对比。具体工作应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。在上述研究验证工作的基础上，进行全面分析，评估生产工艺部分变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

笔者在已发表论文[1]中已对委托生产质量研究常见问题进行了分析，本文不再赘述。

4 稳定性研究部分常见问题及分析

委托生产研究及申报中，应对受托方生产的3批样品进行加速及长期稳定性考察，并与持有人生产1～3批样品的稳定性情况进行比较，确认双方产品的稳定性基本一致。

笔者对已完成技术审评的化学药品稳定性研究存在问题进行汇总。50 %品种缺少关键指标对比，其中，缺少持有人稳定性数据占20 %，持有人稳定研究中检测方法不适用占20 %，受托方稳定性研究中考察指标不全占10 %；10 %品种稳定性研究条件设置不合理。具体见表2。稳定性研究部分问题具有较高的集中度，笔者分析，主要因为：委托生产多为老品种，部分持有人历史数据不符合现在的技术要求，而申请人未充分理解稳定性对比的意义，认为委托生产后产品稳定性符合质量标准要求就万事大吉，故未对持有人样品及其稳定性数据进行足够的重视。

表2 稳定性研究中常见问题汇总

按表2中稳定性研究中常见问题的分类，笔者重点从2个方面进行阐述和分析。

4.1 缺少关键指标对比

在委托生产中，各种原因会导致稳定性研究中缺少关键性指标的对比，目前50 %的品种出现该问题。原因多种多样，如部分品种因多年未生产，未提供持有人产品的稳定性数据（尤其是关键指标数据）；部分品种持有人产品稳定性数据为历史稳定性数据，其中关键指标如有关物质等仅描述为“符合规定”，无具体数值；部分品种因标准衔接问题导致持有人产品稳定性数据中关键指标检测方法已不适用，如用TLC检测控制总杂限度为2.0 %、法定标准中有关物质检测方法已由HPLC法1变为HPLC法2；受托方稳定性研究中考察指标不全，缺少质量研究中增加的特征性质量指标，如抗生素中的聚合物检测，制剂产品中的抗氧剂和抑菌剂含量，有关物质中某些新增特定单杂或未知单杂的检测，半透性包装材料液体制剂的失水率，因稳定性考察时间因素导致缺少对微生物限度/无菌/细菌内毒素等跳检项目的检测，等等。关键性指标的缺失最终导致双方样品的稳定性数据无法进行对比，无法判定随着考察时间双方产品质量的变化情况。

4.2 研究条件设置[9-10]

在稳定性研究的过程中，应严格按照药典和相关稳定性研究技术指导原则设计稳定性研究方案，开展稳定性研究。目前10 %的品种会出现研究条件设置不合理问题。如：某品种贮藏条件为密封、在凉暗（避光并不超过20 ℃）干燥处保存，初报资料中加速试验考察条件为30±2 ℃，RH60 %±10 %，长期试验考察条件为18±2 ℃，RH60 %±10 %，与稳定性指导原则中规定的条件不符，此时应同时考察25±2 ℃，RH60 %±5 %的条件。对于半透性包装材料的制剂，其稳定性研究条件为40±2 ℃，RH25 %±5 %（加速试验）和25±2 ℃，RH40 %±5 %或30±2 ℃，RH35 %±5 %（长期试验）。

在委托生产研究及申报中，稳定性研究用样品应为持有人和受托方分别在其实际商业化生产线上生产的中试以上规模的样品，建议采用近期生产的双方样品平行进行研究；根据产品的剂型特点、包装材料、贮藏条件等，按照药典和相关稳定性研究技术指导原则设计科学的稳定性研究条件、研究时间点、质量指标和检测方法等，建议采用质量研究中确定的检测方法，增加考察质量研究中增加的质量指标，在技术审评结束前进行一次跳检指标的检测；并以文字或列表的方式对双方样品的稳定性数据进行比较，有关物质等关键性指标应列出具体检测数据，比较各质量指标的变化趋势，确认委托生产前后产品的稳定性未发生明显变化；并根据稳定性考察结果决定是否将其订入放行标准。

值得关注的是，在稳定性研究中要关注既定标准和检测方法是否符合中国药典及相关技术指导原则；另在提供稳定性研究资料的同时，申请人应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在技术审评结束前提交最新考察时间点的稳定性资料。

5 结语

从我国制药历史来看，MAH试点只是我国药品医疗器械审评审批制度改革中一个阶段性事件，目前MAH制度已经全面实施，相关法规、规章和指导原则在逐步完善，审评审批制度也越来越科学、高效，变更分级的规定越来越细化，对于药品持有人和监管机构来讲，试点实施期间暴露出的问题都是值得重视的。笔者结合山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学药品审评过程中的常见问题和笔者的理解，对生产工艺和稳定性研究中常见问题进行总结，供相关申请人参考。

新形势下，药品持有人应当全面落实主体责任，强化对产品全生命周期负责的意识，深入理解上市后变更相关的法规规章和技术指导原则，完善质量管理体系建设，重视对各委托方的合同约束及质量审核，加强产品工艺信息和质量数据的收集，深化对产品生产工艺的认识，充分利用各种变更管理工具做好相应的变更管理，这将更有利于药品持有人对已上市产品进行持续改进和创新，有利于药品持有人履行相应的义务和责任，保证药品安全、有效和质量可控，满足广大人民群众日益增长的健康需求。