二丙酸咪唑苯脲的合成工艺改进

崔新强，孔祥雨，张 彬，李新志，刘文涛，于治见，杨 利

（山东省药学科学院 山东省化药重点实验室，山东 济南 250101）

梨形虫病是一类经硬蜱传播，由梨形虫纲巴贝斯科或泰勒科原虫引起的血液原虫病的总称，通常在家畜及野生哺乳动物中传播，在世界很多国家包括中国都很流行，对世界畜牧业及世界经济造成了极大损失[1]。

取代基皆为氢的均二苯脲类联眯化合物咪唑苯脲（化学名为N,N’-二[3-（4, 5-二氢-1H-咪唑-2-基）苯基]脲），为新一代最佳的抗梨形虫药物[2-3]，由瑞士Monbijoustrasse公司研发，1969年其二盐酸盐首次在瑞士面市，具有重要的生物活性。相比于硫酸喹啉脲、三氮眯、黄色素、台盼蓝等抗梨形虫药物，咪唑苯脲具有广谱、低毒、应用范围广、剂量小等优点，不但有很好的治疗作用，且在体内存留时间长，具有很好的预防效果[4-5]。且研究发现咪唑苯脲还能一药多用，能治疗梨形虫病、边虫病、附红细胞体病、锥虫病、肝簇虫病等多种原虫疾病。所以咪唑苯脲的合成工艺研究具有较大的经济效益与社会效益。

目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：（1）以间硝基苯甲酸乙酯为原料，在三甲基铝存在下与乙二胺反应，然后用水合肼还原硝基，最后与光气缩合[6]。该路线中间硝基苯甲酸乙酯、三甲基铝与水合肼都比较昂贵，水合肼对设备具有强烈腐蚀性，光气是剧毒气体，所以不适合工业化生产。（2）以间硝基苯甲酸为原料，通过钯碳加氢还原合成间氨基苯甲酸，与氢氧化钠生成钠盐，再与乙二胺的二盐酸盐环合，最后与尿素缩合[7]。该路线需要高压氢化反应，与乙二胺盐酸盐的环合需要高温固固反应，操作复杂，不利于工业化生产。（3）以苯甲腈为原料，经硝化、与乙二胺成环、铁粉还原、与双光气缩合生成咪唑苯脲[8]。该路线采用硫磺作催化剂回流时会有升华硫在冷凝管凝结，从而堵塞冷凝管；铁粉还原产生大量铁泥，污染环境，且双光气毒性大，不符合绿色合成理念，且不适合工业化生产。

本课题组在文献[8]基础上对合成工艺进行了改进，将间硝基苯甲腈以硫化钠为催化剂与乙二胺反应，再经过钯碳甲酸铵还原，最后与尿素缩合反应制得咪唑苯脲二盐酸盐，合成路线见图1。该路线减少了废弃物的产生，实现了绿色化生产，原料廉价易得，收率高，操作简便，适合工业化生产。

图1 二丙酸咪唑苯脲的合成工艺

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 1260高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；API3000型三重四级杆串联质谱仪（美国AB Sciex公司）；AVANCE Ⅱ400型核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义予华仪器公司）；X-5型显微熔点测定仪（巩义予华仪器公司）。

1.2 试药

间硝基苯甲腈（济南嘉彬，纯度＞98 %）；乙二胺（山东西亚，分析纯）；Na2S（国药集团，分析纯）；钯碳（湖北鸿鑫瑞宇，10 %）；甲酸铵（天津科密欧，分析纯）；尿素（天津大茂，分析纯）；盐酸（国药集团，分析纯）；甲醇，乙酸乙酯均为国产分析纯；纯净水（自制）。

2 方法与结果

2.1 2-（3-硝基苯基）咪唑啉的合成

将甲醇1 L加入2 L三口反应瓶中，搅拌下加入间硝基苯甲腈（100 g，0.67 mol），Na2S（26.35 g，0.335 mol）及乙二胺（48.65 g，0.81 mol），升温搅拌反应至回流。回流反应8 h，热滤，将滤液降温至-5～0 ℃，搅拌析晶2 h，过滤，少量冷甲醇洗涤滤饼，产品真空干燥，得到淡黄色固体2-（3-硝基苯基）咪唑啉（123 g，95.3 %），mp：160～162℃（文献[8]：158～162 ℃）。

2.2 2-（3-氨基苯基）咪唑啉的合成

将水（1 L），2-（3-硝基苯基）咪唑啉（120 g，0.63 mol）加入3 L反应瓶中，小心加入10 %湿钯碳6 g，缓慢升温搅拌至回流，缓慢滴加甲酸铵（119.7 g，1.89 mol）的水溶液（240 ml），约0.5 h滴毕，保温反应2 h，过滤，得到淡黄色澄清液，滤液直接投下一步。

2.3 咪唑苯脲的合成

依次将上一步反应液，盐酸（134 ml，1.6 mol），尿素（19.2 g，0.32 mol）加入2 L三口反应瓶中，氮气保护下加热搅拌至回流，保温反应8 h，反应液降至室温，用2 mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9～10，大量白色固体析出，室温搅拌0.5 h，过滤，少量水洗滤饼，产品鼓风干燥，得类白色固体咪唑苯脲（88.2 g，两步收率80.5 %），mp：351～353 ℃（分解）[文献[7]：350 ℃（分解）]。

2.4 二丙酸咪唑苯脲的合成

依次将咪唑苯脲粗品（85 g，0.24 mol），乙酸乙酯（340 ml）加入1 L三口瓶中，加热搅拌至回流，固体全溶，加入活性炭4.3 g，回流搅拌0.5 h，过滤，滤液搅拌降至室温，滴加入丙酸（39.2 g，0.53 mol），约0.5 h滴毕，大量白色固体析出，降温至5～10 ℃搅拌析晶2 h，过滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，产品真空干燥，得到白色固体二丙酸咪唑苯脲（110.8 g，93 %），mp：199～201 ℃（文献[4]：200～202 ℃）。纯度99.3 %。MS（m/z）：349[M+H]+。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.86（s，2H，NH），8.17（s，2H，CH），7.65（d，2H，CH），7.58（d，2H，CH），7.56（dd，2H，CH），6.9（m，2H，NH），3.72（s，8H，CH2），2.21（q，4H，CH2），1.02（t，6H，CH3）。

3 讨论

3.1 本工艺第一步采用硫化钠替代硫磺作为催化剂，不会堵塞冷凝管，溶剂可回收套用，实现了清洁绿色化生产，同时缩短了反应时间，提高了收率。

3.2 本工艺第二步是典型的硝基还原反应，但以往的硝基还原反应所用到的条件中，铁粉还原及硫化物还原因有大量固体废弃物的产生已被淘汰，水合肼还原毒性较大且安全性低，钯碳加氢还原需高压反应，较危险。本工艺以水做溶剂，用钯碳催化甲酸铵还原，反应条件温和，污染低，适合工业化生产。

3.3 本工艺第二步和第三步采用一锅法方法制备咪唑苯脲粗品，同时用尿素替代毒性较大的光气，提高了产品收率，降低了成本，操作简便，更适合工业化生产。

3.4 本工艺将总收率从文献记载的50 %提高到了69.7 %，减少了固体废弃物的产生，缩短了反应时间，降低了成本，真正实现了安全生产与绿色工业化生产。