氯沙坦钾生产过程中亚硝胺类基因毒性杂质控制技术的产业化研究

摘 要：[目的]改进氯沙坦钾生产工艺，有效控制或避免产品中存在亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险，提高产品质量，实现产品安全可控。[方法]以2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[（2'-氰基）联苯基-4-基]甲基}咪唑（I）为原料，与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在甲苯中反应，开发产业化新技术;以二氯甲烷萃取，替代亚硝酸钠使用，避免产品中存在亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险。[结果]原料、溶剂替代，合成过程避亚硝酸钠使用，避免产品中存在亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险，简化操作，提高收率，氯沙坦钾总收率达到89.3%。[结论]该方法反应条件温和、操作安全、收率高，有效控制或避免产品中存在亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险。

关键词：氯沙坦钾;二氯甲烷萃取替代亚硝酸钠;有效避开亚硝胺类基因毒性杂质

氯沙坦钾（III）（或译名：洛沙坦钾、络沙坦钾，losartan

potassium，化学名：2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[2'-（1H-四氮唑-5-基）联苯-4-基]甲基}咪唑钾，商品名：Cozaar（科素亚），药效成份氯沙坦（II）（或译名：洛沙坦、络沙坦、losartan）（如图1）。该药首个上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降压作用显著、服药方便、对肾功能影响小等优点，同时也无缓激肽增量所致的咳嗽等不良反应，能逆转左心室肥厚，同时促进尿酸排泄，使血清尿酸显著减少，对入体循环系统具有很好的保护机制，氯沙坦钾对Ⅱ糖尿病肾病人有良好作用，用药后可明显减少恶性肾病的发生，免除患者透析或肾脏移植的痛苦，是抗高血压的一线用药。

本品由美国杜邦和默克联合公司开发，1994年11月在瑞典获准上市（科素亚，cozaar），1995年4月14日获美国FDA批准，在许多国家上市治疗高血压，销势强劲，1996年世界性销售额为3.39亿美元，2000年高达17.15亿美元，排名第21位;2002年前移到第18位，销售业绩为21.9亿美元，进入2007年后，氯沙坦钾上升到24.86亿美元，在全球“沙坦类”药物中雄居榜首。氯沙坦钾（科素亚，cozaar）及氯沙坦钾/双氢克尿噻（海捷亚，Hyzaar）复方片剂于1996年12月25日得到我国行政保护，由杭州默沙有限公司申请，目前国内该产品市场主要由其占有。原研药已于2010年11月过专利保护期，新的仿制药将迅速增加。2010年美国FDA又新批准了氯沙坦钾与氢氯噻嗪的新复方制剂。

2018年，因缬沙坦药品中出现了亚硝胺类基毒杂质，并在其他沙坦类药品也发现了此类杂质。这引发了全球对沙坦类药物存在亚硝胺类基毒杂质的警惕和关注，欧洲药品管理局（EMA）要求全球生产原料药的公司在6个月内完原料药亚硝胺类基毒杂质的评估。基于对亚硝胺类基毒杂质的风险控制，对目前公司生产的氯沙坦工艺进行优化，以确保优化后的工艺可以控制亚硝胺类基毒杂质的产生，显得极为重要和迫切。

1 实验内容

1.1 实验仪器及试剂

氯沙坦钾合成中所要用到的仪器包括：安捷伦液相色谱仪1210、气相色谱仪6890，梅特勒水份滴定仪等。氯沙坦钾合成中所要用到的试剂包括：2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[（2'-氰基）联苯基-4-基]甲基}咪唑（I）、三乙胺盐酸盐、叠氮钠、甲苯、二氯甲烷和氢氧化钾等。

1.2 试验方法

向500mL四口烧瓶中加入80mL甲苯、15gN-甲基吡咯烷酮、16g叠氮化钠搅拌均匀后，加入30g三乙胺盐酸盐和33g2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[（2'-氰基）联苯基-4-基]甲基}咪唑，升温至100℃并在此温度下搅拌反应3-4h，检测2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[（2'-氰基）联苯基-4-基]甲基}咪唑含量至2%以下，降至30-40℃，再滴加30%氢氧化纳溶液调节pH值至12-13，缓慢升温到70℃，进行减压蒸馏，同时向烧瓶中补充馏出液等体积纯化水，直至蒸出80%以上乙腈后，降温至20-25℃，加入100mL二氯甲烷，搅拌半小时，静置分层，分离出水相，取有机相，加入1g活性炭吸附水份，过滤蒸馏，干燥得到30g氯沙坦酸（Ⅱ）。向500mL四口烧瓶中加入21.1g（0.1mol）的氯沙坦酸（Ⅱ）和95mL的乙醇，一边搅拌一边将其加热至50±2℃，到达温度后再滴加50%g氢氧化钾溶液调节pH=10-11，pH合格后控制温度在50±2℃，继续搅拌4h。将反应液中加入1g活性炭，升温至70±5℃，保湿搅拌0.5-1h，趁热过滤，收集滤液。在滤液中加入50mL乙醇，控制温度≦75℃，常压蒸馏，蒸至有固体析出停止蒸馏。控制反应温度70-75℃，再向烧瓶中加入22mL正庚烷，常压蒸出50mL馏出液，检测残液中的水分≦1%，若水份不合格，再次向残液中加入22mL正庚烷，再蒸馏检测水分，重复多次直接水分合格为止。向烧瓶中反应液中加入15mL正庚烷，在氮气保护下，1-2h内将温至15-20℃，保湿搅拌后静置分层，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，湿品控制温度≦35℃，减压干燥，得到白色或类白色固体20.5g，氯沙坦钾含量99.8%，摩尔收率89.3%。

2 结果分析

相比于文献报道的工艺中原料I与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在甲苯中反应后，对反应液进行后处理时，加入亚硝酸钠以破坏反应液中过量的毒性原料叠氮化物，亚硝酸钠会与产品起反应产生亚硝胺类基因毒性杂质，对产品质量产生严重风险。相比于文献报道的工艺，本次创新工艺中对反应液进行后处理时通过二氯甲烷萃取的方式把产品萃取出来。叠氮化钠等毒性杂质留于水相而不进入产品层中，不再需要亚硝酸钠进行破坏叠氮化钠，避免了产品中混入亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险，保证了产品的质量。

3 结论

从氯沙坦钾的整个合成过程来分析，如果以2-丁基-4-氯-5-（羟甲基）-1-{[（2'-氰基）聯苯基-4-基]甲基}咪唑（I）为原料，与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在甲苯中反应;分离出有机层;水层中的产品使用二氯甲烷进行萃取，将叠氮化钠残留在水层，二氯甲烷中的产品加碱液分层，收集到的液体加还原剂;用酸调节得到氯沙坦酸（II），再与KOH在异丙醇中经成盐反应得到氯沙坦钾（III），其产品的总收率可保持在89%以上。此外，与现有方法相比优化后的加工技术可以对原料、溶剂替代，合成过程避开亚硝酸钠使用，有效控制或避免产品中存在亚硝胺类基因毒性杂质的严重风险。简化操作，提高收率，氯沙坦钾总收率达到89.3%。

作者简介：

廖腾火生（1984- ），男，汉族，籍贯：福建省龙岩市，大学本科，工程师，研究方向：化学合成。