雷西纳德新技术产业化研究

摘 要：[目的]开发雷西纳德的产业化新技术，简化操作，实现清洁生产。[方法]以1-溴代萘、环丙基溴化镁格式试剂为起始原料，开发产业化新技术。[结果]原料、溶剂、合成方法安全性提高、环境影响减小，简化操作，提高收率。[结论]该方法反应条件温和、操作安全、环境风险小，收率高，可作为雷西纳德产业化新技术开发应用。

关键词：雷西纳德;清洁生产

Lesinurad译名为雷西纳德，代号READ-594，化学名为，该药由美国Aresd Biosciences公司首先研制，2012年被阿斯利康公司收购后继续研发，于2015年12月22日获美国药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Zurampic?。LESU是全球首个获得批准的尿酸选择性重吸收转运子I（Uric reabsorption transport I，URATI）抑制药，用于辅助治疗HUA相关的痛风，与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇或非布司他联用，可增加用药的安全性，疗效更加。截至去年8月，只有雷西纳德的原研进口公司阿斯利康向CDE申报临床。并未有国内厂家申报3.1类仿制。而国内痛风市场潜力巨大，亟需新品种上市。因此，雷西纳德的仿制开发有着可观的市场前景。

雷西纳德的化学结构式如下：

在中国，雷西纳德至今只有1家进口（原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司），申报临川，目前已制证完毕，已发批件，至今没有国内厂家申报3.1类仿制。

原研公司针对该药物进行了化合物、结构类似物、盐、晶型、制备方法和治疗方法进行了专利布局。其中授权的专利技术主题有：化合物、结构类似物、盐和晶型。针对雷西纳德，除原研公司进行申请专利外，其他专利申请的公司大部分是中国国内的公司或个人，只有少量的美国公司进行了专利申请，其关注的还是联合用药。因此，从专利公开的内容看，中国公司是该药物开发的主力军。

合成雷西纳德的关键点是三唑环的合成及溴原子的引入。本项目产品的研制是在参考专利文献的技术资料基础上，经过技术改进及反复的小试中试，解决了产品合成的关键点，克服了专利文献技术的不足，成功开发出一条适合企业生产条件，具有自主知识产权的工艺路线。经过长期的反复试验，通过对比我们形成了一条经济合理，安全性好，三废排放量较少的合成路线。

1 实验内容

1.1 实验仪器及试剂

雷西纳德合成中所要用到的仪器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ气质联用仪、Melting Point B-545 熔点仪、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全数字化傅立叶超异核磁共振谱仪等。雷西纳德合成中所要用到的试剂包括：1-溴化萘、等。

1.2 试验方法

向500mL四口烧瓶中加入104g1-溴化萘、控制温度在60-70℃，分批次加入72g环丙烷溴化镁，加入5g（DPPP）NiCl2，搅拌缓慢升温至120-125℃反应2h，监测1-溴化萘≤0.5%。过滤去除滤渣，控制温度10-20℃缓慢滴加65mL浓硝酸，控制温度不超过20℃搅拌反应2h，20g加入无水硫酸镁，过滤取滤液。将滤液加入被氢气转换空气的装有氢气球的500mL三口烧瓶中，控制温度10-15℃加入10Pd/C，搅拌反应，TLC跟踪反应完全后，过滤，在滤液中加入100mL乙醇，45g草酸，升温至50℃，反应3h，TLC跟踪反应完全，反应完全后，减压蒸馏干燥得到固体草酸盐LES3。

将100mL乙二醇二甲醚加入烧瓶中，控制瓶内温度≤ -20℃，搅拌缓慢滴加49g硫光气，滴加完成后，反应1.5h，TLC跟踪反应完全，减压蒸馏得到关键中间体异硫氰酸酯LES-4。LES-4中加入50mL异丙醇，控制温度50℃，加入30g氨基胍，搅拌反应3h，滴加50%氢氧化钠水溶液调节pH到11-12，反应2h，加入80mL甲苯，萃取，分出水相，取有机层，投入15g无水硫酸镁干燥，过滤后蒸馏得到类白色固体LES-6。

向500mL四口烧瓶中加入100mL异丙醇，控制温度45-50℃，投入前述的LES-6缓慢，搅拌至澄清，缓慢滴加27g氯代乙酸甲酯，控制温度70℃反应3h，监测LES-6≤0.5%，减压浓缩蒸馏干燥，得到类白色固体LES-7。加入500mL四口烧瓶中加入150mL二氯甲烷，加入前步LES-7，攪拌均匀，温度控制20-30℃，在加入15g三溴化磷，进行溴化反应1h，反应结束后，倒入冰水中进行淬灭反应，静置分层，分出有机相，用稀碳酸氢钠及食盐水进行洗涤，浓缩至干得到固体，加入50mL乙醇，加热至完全溶解后，活性炭脱色，过滤，滤液冷却析晶，甩滤得到LES-8，收率77%。将烧瓶中加入水，搅拌溶解LES-8，滴加25mL的30%氢氧化钠溶液，控制30-35℃反应5h，直到LES-8≤0.5%，加入40mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酯镁进行脱水，

过滤，减压蒸馏得到雷西纳德，本步收率88%，纯度99.5%。

2 结果分析

①合成路线上的技术创新。本项目的合成路线与专利文献报道的路线均不同，在构造三唑环的关键步骤中做了改进合成出关键中间体6，在后续引入溴原子时摒弃了复杂的桑德迈尔反应，得到的产品易于纯化，收率高，在后续烷基化反应时也减小了双取代杂质的生成，确保了最终成品的质量，整个工艺得到的大部分中间体产物可以直接从反应液中析出，无需萃取、重结晶等操作步骤，减少了现有工艺中大量溶剂的使用，三废少;②LES-1的制备中将格式试剂与原料加入方式进行了调整，大大降低了格式试剂的用量，降低了生产成本并减少了废水的排放，对得到的粗品进行了精馏操作，提高了产物纯度，降低了后续产品LES-4的纯化难度;③LES-3步骤中采取在在乙醇中加氢还原，接着在乙醇中与草酸成盐的工艺方法，将油状的LES-3制成草酸盐固体，利于物料的转移和保存，并且减少了杂质对产品质量的影响;④LES-4步骤中，开发了低温纯化和固化技术，即在环己烷中先用活性炭脱色后再滤除活性炭，将滤液滴入-20℃左右的环己烷中结晶，避免了现有技术中使用高温精馏这种成本高且安全系数大的工艺或使用柱层析纯化工艺。得到的产物由淡红色油状物变为白色固体，工艺操作简单，且质量可控，纯度高，异构体杂质可控制在0.1%以下;⑤开发了一种雷西纳德成品的精制工艺，将粗品悬浮于丙酮中，加热至完全溶解后常压蒸馏至剩余一半丙酮，将无水乙醇滴入，冷却后析晶，精制效果好，比单纯的丙酮结晶收率高，并且解决了氯代杂质难以去除的问题，显著地提高了产品质量，单个杂质小于0.1%，达到药用要求。产品质量方面，目前我们生产的产品能满足所有客户和官方的标准，产品纯度高、杂质少且质量稳定，达到国内先进水平。

3 结论

该工艺综合前述不同路线工艺的优点，同时避开了原研的专利问题，直接以1-丙环丙基萘-4基-异硫氰酸酯和肼基甲酸酯为起始原料，进行亲核反应代替复杂的迈克尔加成属于创新工艺，通过物料的调整，降低格式反应物剂量，减少了降成本及三废产生，用环己烷代温结晶方式代替高温精馏符合目前节能降耗的目标，是一个经济性较好的工艺路线。

作者简介：

秦荣（1982- ），男，汉族，籍贯：浙江省绍兴市，大学本科，工程师，研究方向：化学合成。