不同孕周开始口服替诺福韦阻断HBV母婴传播的效果、安全性及对母婴结局的影响▲

冉 冉 王 明 张 华 刘 青 朱云霞 庞秋梅

(首都医科大学附属北京佑安医院妇产科，北京市 100069，电子邮箱：yinghualei_ran@126.com)

HBV的母婴传播是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的主要发病原因，而HBV的母婴传播也与肝硬化和肝细胞癌的高发生率有关[1-2]。虽然采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫可使HBV母婴传播率从90%降低至5%～10%，但血清HBV-DNA高载量仍是导致HBV母婴垂直传播的巨大威胁[3-4]。既往研究表明，在联合免疫的基础上使用拉米夫定、替比夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)抑制HBV复制可进一步降低HBV母婴传播的风险[5-7]。目前使用TDF阻断HBV母婴传播的策略已被各大指南推荐，但国内指南[8]与国外相关指南[9-11]推荐的抗病毒起始孕周并不相同，分别为24～28周、28～32周。目前国内未见针对抗病毒治疗起始时间的相关研究。因此，本研究探讨不同孕周开始口服TDF阻断HBV母婴传播的效果、安全性及对母婴结局的影响，旨在为阻断HBV母婴传播的干预时间的选择提供依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料 纳入2016年2月至2018年12月在首都医科大学附属北京佑安医院建档并产检的孕妇。纳入标准：(1)20～45岁，单胎妊娠，妊娠期妇女血清HBsAg阳性，且HBV-DNA载量>106IU/mL，ALT正常或仅轻度异常[ALT<正常值上限2倍(正常值上限为40 U/L)]；(2)无肝硬化病史；(3)在本院产科进行围产医学检查、分娩及随访的孕妇；(4)依从性好，能按要求配合治疗和随访；(5)知情同意且自愿参加本研究，且均签署知情同意书。排除标准：(1)合并HCV、戊肝病毒、HIV、EB病毒、巨细胞病毒、梅毒螺旋体、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫等感染者；(2)确诊或疑似肝细胞癌者或合并恶性肿瘤者；(3)长期使用激素或免疫抑制剂者；(4)酗酒或吸毒者；(5)有对核苷类似物或其成分的过敏史；(6)存在心脑血管、呼吸、泌尿、神经、血液、内分泌与代谢等系统性疾病或合并其他重要器官的严重疾病者。最终纳入253例孕妇，依据起始抗病毒孕周将孕妇分为A组(112例)和B组(141例)，A组孕妇起始抗病毒孕周为妊娠23～26+6(24.88±1.05)周，B组孕妇起始抗病毒孕周为妊娠27～34(28.29±1.47)周。本研究经过首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会批准(伦理号：京右科伦字[2016]15号)。

1.2 治疗方法 两组孕妇均口服TDF[葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20153090，300 mg/片]，300 mg/次，1 次/d；从计划服药孕周开始服用直至产后4周。

1.3 孕期监测及产后干预 (1)妊娠期监测检查内容、时间及方法均参照中国《孕前和孕期保健指南(第1版)》[12]进行。(2)围生期监测处理、分娩时机及分娩方式的评估均参照相关标准[13-15]进行。(3)新生儿在出生后2 h内、4周内和24周内均分别肌肉注射200 IU乙型肝炎人免疫球蛋白[华兰生物工程股份有限公司，国药准字S20023028，200 IU(2 mL)支]和10 μg重组乙型肝炎疫苗[艾美汉信(大连)有限公司，国药准字S20040016，10 μg(0.5 mL)支]。

1.4 观察指标 (1)测定两组孕妇分娩前的血清HBV-DNA载量。(2)分娩后6～8周，测定两组孕妇ALT水平，统计ALT升高比例：对于分娩前ALT正常的孕妇，以高于正常值上限作为ALT升高的标准；对于分娩前ALT轻度异常的孕妇，以高于基线数值1.25倍的水平作为判定ALT升高的标准[16-17]。ALT的检测采用日立7600全自动生化分析仪，正常值上限为40 U/L。(3)新生儿出生时和出生28周时，检测血清HBsAg及HBV-DNA水平，评估母婴阻断效果；以新生儿出生28周血清HBsAg阴性作为母婴阻断成功标准[17]。(4)参照相关指南[16]监测TDF对孕妇孕期及新生儿的毒副反应。(5)收集两组孕妇的基线资料，包括孕妇的年龄、基线HBsAg、基线HbeAg、基线HBV-DNA、基线ALT水平，以及母婴结局，包括剖宫产率、分娩孕周及新生儿出生体重、出生缺陷发生情况等。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。所有HBV-DNA值均取对数值进行换算；符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组孕妇的一般资料的比较 A组孕妇的基线HBeAg水平高于B组(P<0.05)；两组孕妇其他指标比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组孕妇的一般资料的比较

2.2 两组孕妇的分娩后ALT及分娩前HBV-DNA水平的比较 两组孕妇的分娩后ALT水平及升高比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而A组孕妇分娩前HBV-DNA载量水平低于B组(P<0.05)，见表2。

表2 两组孕妇的分娩后ALT及分娩前HBV-DNA水平的比较

2.3 两组母婴结局的比较 两组的分娩孕周、剖宫产率及新生儿体重比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。两组胎儿宫内发育良好，出生时均符合相应的妊娠孕周，无出生缺陷病例。

表3 两组母婴结局的比较

2.4 两组新生儿HBsAg及HBV-DNA检测结果的比较 分娩的253名新生儿中，有245名新生儿完成出生后28周的随访，其中A组108名，B组137名；两组各分别有4名新生儿失访，两组的失访率差异无统计学意义(χ2=0.001,P=0.976)。两组完成随访孕妇的基线HbeAg水平差异有统计学意义(P<0.05)，其他一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。出生时，A组新生儿HBsAg阳性检出率为13.9%(15/108)，B组新生儿HBsAg阳性检出率为10.9%(15/137)，差异无统计学意义(χ2=0.486,P=0.558)；两组新生儿均未检出HBV-DNA。出生后28周，两组新生儿均未检测到HBsAg阳性，出均未检出HBV-DNA。

表4 两组完成随访的孕妇的一般资料比较

2.5 安全性评估 所有孕妇均对治疗耐受良好，均能完成整个服药疗程,未发生肝衰竭等严重药物不良反应事件。

3 讨 论

较高的血清HBV-DNA载量是HBV母婴垂直传播的首要原因[18]。因此降低母体分娩时的HBV-DNA载量是阻断HBV母婴传播的关键措施之一[19]。在血清HBV-DNA载量较高的孕妇中，妊娠晚期应用TDF等药物降低母亲血清HBV-DNA载量，从而降低HBV母婴传播的风险,已成为共识[20-21]。但国内相关指南[8]推荐抗病毒起始孕周为24～28周，这一时段包括了孕中期，且目前国内关于抗病毒起始孕周对抗病毒效果及母婴结局的影响的研究较少，且尚无统一共识。鉴于此，我们比较不同孕周开始应TDF阻断HBV母婴传播的有效性和安全性。

既往研究结果显示，对于服药前血清HBV-DNA载量>106IU/mL的孕妇，从孕30～32周开始口服TDF治疗，分娩前68%的孕妇血清病毒载量低于2×105IU/mL,HBV母婴传播率明显低于未抗病毒治疗的孕妇[22]；而在Jourdain等[23]的研究中，血清HBV-DNA载量>106IU/mL的孕妇从孕28周开始口服TDF进行抗病毒治疗，分娩前88%的孕妇血清病毒载量降到2×105IU/mL以下，且无感染HBV的新生儿。本研究结果显示，A组孕妇分娩前HBV-DNA载量水平低于B组(P<0.05)，说明服药时间越长，HBV-DNA载量下降更明显；两组均有部分新生儿出生时检测到HBsAg阳性，但阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，且均未有新生儿检出HBV-DNA；随访至出生后28周时，两组新生儿均未检测到HBsAg阳性，也均未检出HBV-DNA，这说明较早孕周开始抗病毒治疗，HBV-DNA载量下降更明显，但不同孕周开始服用TDF均可以有效阻断HBV的母婴传播。

研究表明，孕妇孕期服用抗病毒药物在产后停药后会对肝功能造成一定的影响，Pan等[20]的随机对照试验结果显示，接受TDF治疗的孕妇产后ALT升高的比例高于未治疗孕妇。另有研究显示，使用TDF抗病毒治疗的孕妇分娩后ALT升高的比例与安慰剂组无差异[23]。而多个研究[5,17,23-24]观察了TDF的安全性，结果均提示孕期使用TDF抗病毒治疗的安全性良好。此外，Han等[25]发现，孕期接受TDF抗病毒治疗的孕妇与未接受抗病毒治疗的孕妇的新生儿出生缺陷率和并发症发生率比较，差异并无统计学意义。本研究结果显示，分娩后6～8周，两组孕妇的产后ALT水平及其升高比例差异均无统计学意义(均P>0.05)，表明不同孕周给予TDF抗病毒治疗对孕妇肝功能的影响无差异，但较晚孕周开始服药可以缩短药物治疗时间，减轻患者经济负担。我们还观察到，在整个服药过程中，所有孕妇均对治疗耐受良好，未发生肝衰竭等严重药物不良反应事件；两组胎儿宫内发育良好，出生时符合相应的妊娠孕周，无出生缺陷病例，这进一步说明了孕期服用TDF进行HBV母婴阻断的安全性良好。

本研究仍存在一些不足，如两组患者的个别基线指标存在差异、样本量较小等。此外，对于一些前置胎盘、子痫前期等孕妇而言，因高危妊娠或妊娠并发症可能需提前终止妊娠，这类患者孕期服药时间短，能否阻断HBV母婴传播目前并不明确，本研究也未纳入这些研究对象，需要多中心联合研究以进一步明确。

综上所述，不同孕周口服TDF抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的效果相当，母婴结局无差异，安全性均良好，较早开始抗病毒治疗并不能带来更多的获益。