戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗转移性前列腺癌术后患者的临床效果

胡玉洁 潘虹 蒋梦捷

[摘要] 目的 探討转移性前列腺癌术后患者应用戈舍瑞林与比卡鲁胺联合方案治疗的效果及预后。 方法 选取2017年6月～2018年6月我院治疗的转移性前列腺癌患者80例，采用数字表抽取法随机分组，比较比卡鲁胺治疗（对照组，n=40）与联合戈舍瑞林方案治疗（观察组，n=40）的总有效率，炎性指标肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平，miR-34a、血管内皮生长因子（VEGF）和α-甲酰基辅助A消旋酶（P504S）水平，血清前列腺特异性抗原（PAS）含量及游离前列腺特异抗原（f-PSA）含量水平，不良反应率，治疗后12个月生存率。 结果 观察组转移性前列腺癌患者总有效率92.50%，对照组为70.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前TNF-α、IL-6、IL-10差异无统计学意义（P>0.05）; 治疗后TNF-α、IL-6均有降低，IL-10均有升高，且观察组相较对照组降低和升高程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前miR-34a、VEGF、P504S比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后VEGF、P504S均有降低，miR-34a均有升高，且观察组相较对照组降低和升高程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前PAS、f-PSA比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后PAS、f-PSA均有降低，且观察组相较对照组降低程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗期间的不良反应率比较，无统计学意义（P>0.05），平均开展1年随访，观察组生存率为92.50%，与对照组的70.00%比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 转移性前列腺癌患者术后采用戈舍瑞林与比卡鲁胺联合方案治疗，可增强临床效果、降低炎性反应程度、抑制血管生成，对肿瘤生长及转移构成阻碍，且具较高的安全性，可进一步提高近期生存率，开展价值十分显著。

[关键词] 转移性前列腺癌;戈舍瑞林;比卡鲁胺;总有效率;安全性;近期生存率

[中图分类号] R737.25          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）24-0017-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect and prognosis of the combined regimen of goserelin and bicalutamide for the patients with metastatic prostate cancer （MPC） after operations. Methods 80 patients with MPC treated in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected and were randomly divided into groups through digital table extraction method. The patients of the control group（n=40） were treated with bicalutamide， and on this basis， the patients of the observation group were treated with the combined regimen of goserelin and bicalutamide（n=40）. Then comparisons were made between the two groups in the total effective rate of treatment， the tumor necrosis factor -α（TNF-α） of inflammatory indexes， the levels of interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10）， the levels of miR-34a， vascular endothelial growth factor（VEGF） and α-methylacyl-coenzyme A racemase（AMACR， P504S）， the content of serum prostate-specific antigen（PSA） and free prostate-specific antigen（f-PSA）， the incidence of adverse reactions（ADRs） and the survival rate 12 m after treatment. Results The total effective rate of treatment in the patients with MPC of the observation group was assessed to be 92.50%， while that of the control group was assessed to be 70.00%， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in TNF-α， IL-6 and IL-10 between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， the TNF-α and the IL-6 decreased and the IL-10 increased， and the decrease and increase in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in miR-34a， VEGF and P504S between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， the VEGF and the P504S decreased and the miR-34a increased， and the decrease and increase in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P< 0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in PSA and f-PSA between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， all test values decreased， and the decreases in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. The assessment showed that there was no statistically significant difference in the incidence of ADRs between the two groups during treatment（P>0.05）. The follow-up was carried out for 1 y on average. It was observed and measured that the survival rate of the observation group was 92.50%， while that of the control group was 70.00%， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The combined regimen of goserelin and bicalutamide for the patients with MPC after operations can enhance the clinical effect， reduce the degree of inflammatory reactions， inhibit angiogenesis， and hinder tumor growth and metastasis. Also with sounder safety， it can improve the short-term survival rate further. Therefore， it is of much significant value for application.

[Key words] Metastatic prostate cancer; Goserelin; Bicalutamide; Total effective rate; Safety; The short-term survival rate

在男性生殖系统领域，前列腺癌为多发性恶性肿瘤，因筛查机制尚未完善，加之公众对该病认知上的不足，多数患者因骨痛或尿路症状到院就诊时已是中晚期。同时，因该病生存期较长，早期患者应用根治性手术方案治疗后，常有复发或转移风险[1]。转移性前列腺癌治疗更为棘手，通常需行内分泌去势治疗。在双侧睾丸切除的基础上，采用戈舍瑞林、比卡鲁胺联合方案，为现阶段临床常用的去势治疗方案。其中戈舍瑞林抑制垂体黄体生成素的生成，减少睾酮分泌量，以阻止肿瘤扩散进程;比卡鲁胺属非甾体类抗雄激素药物，与雄激素受体竞争性结合，以降低体内雄激素水平。本研究就此方案的实施效果展开探讨，以指导临床，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月～2018年6月我院治疗的转移性前列腺癌患者80例，采用数字表抽取法随机分组。观察组40例，年龄56～87岁，平均（72.45±2.42）岁;依据TNM分期标准评估，Ⅲ期18例，Ⅳ期22例。对照组40例，年龄54～88岁，平均（72.56±2.39）岁;依据TNM分期标准评估，Ⅲ期17例，Ⅳ期23例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）经病理证实、影像学检查存在骨或/和淋巴结转移;（2）卡氏（KPS）评分≥80分;（3）自愿签署知情同意书，并经伦理学组织委员会批准，临床资料完整。排除标准：（1）合并机体其他系统恶性肿瘤者;（2）远处脏器转移者。

1.2 方法

两组均行双侧睾丸切除术。对照组予比卡鲁胺治疗，观察组予戈舍瑞林和比卡鲁胺联合方案治疗。比卡鲁胺片（上海朝晖药业有限公司，国药准字H20064085）50 mg/次，1次/d，口服。醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（英国AstraZeneca UK Limite，国药准字J20160052）术后当日于腹壁皮下注射，3.6 mg/次，4周一次。两组均持续用药12个月。

1.3 观察指标

（1）比较两组的临床总有效率;（2）比较两组炎性指标肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平，采用酶联免疫分析法（ELISA）测定，ELISA试剂盒来自上海莼试生物技术有限公司;（3）比较两组miR-34a、血管内皮生长因子（VEGF）和α-甲酰基辅助A消旋酶（P504S）水平，采用免疫组织化学法检测;（4）比较两组血清前列腺特异性抗原（PAS）含量及游离前列腺特异抗原（f-PSA）含量水平，采用化学发光免疫分析法测定;（5）比较两组的不良反应率，包括骨骼疼痛、乳房发育、性功能障碍、尿路梗阻;（6）比较两组治疗后12个月的生存率。

1.4 疗效标准[2]

完全缓解：症状完全缓解，血清PSA水平降至4 μg/L，且时间>1个月;部分缓解：症状相对缓解，血清PSA下降≥50%，且时间>1个月;无效：未及上述标准或加重。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

应用SPSS22.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较

观察组转移性前列腺癌患者总有效率为92.50%，对照组为70.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组炎性指标比较

两组治疗前TNF-α、IL-6、IL-10比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后TNF-α、IL-6均降低，IL-10均升高，且观察组较对照组降低和升高程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3两组miR-34a、VEGF、P504S比较

两组治疗前miR-34a、VEGF、P504S比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后VEGF、P504S均降低，miR-34a均升高，且观察组较对照组降低和升高程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组PAS、f-PSA指标比较

两组治疗前PAS、f-PSA比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后PAS、f-PSA均有降低，且观察组较对照组降低程度更为显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应率比较

兩组治疗期间发生骨骼疼痛、乳房发育、性功能障碍、尿路梗阻的不良反应率比较，无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6 两组近期生存率比较

两组平均随访1年，观察组生存37例，生存率为92.50%;对照组生存28例，生存率为70.00%，差异有统计学意义（χ2=6.646，P<0.05）。

3 讨论

前列腺癌为严重威胁男性生命安全的多发性恶性肿瘤，近年来在世界范围内罹患人群呈上升趋势[3]，因我国对该病的筛查工作目前尚未完全普及，故确诊时癌灶多已表现为远处转移，应用根治性手术予以治疗，作用并不理想[4]。

研究发现，内分泌治疗为改善转移性前列腺癌预后最重要的手段，而去势手术为该手段的金标准[5]。但实践显示，因前列腺在生理特征上属雄激素依赖器官，活性激素双氢睾酮为前列腺癌细胞功能维持所需物质，在前列腺组织内约60%的双氢睾酮以睾丸为主要来源，余约40%以雄激素前体为主要来源，并于组织中向雄激素转化[6-7]，故单用去势手术治疗，虽可降低血清中分布的雄激素含量，但不能使肾上腺来源的相关雄激素水平下降，故仍有较高的转移复发风险[8-9]。临床研究提示，需将以睾丸及肾上腺为来源的相关雄激素彻底阻断，才可对肿瘤生长产生有效抑制，而雄激素阻断可满足此需求[10-11]。

雄激素阻断是通过采取手术或药物去势的方式，有效去除睾丸来源雄激素，并与抗雄激素药物联用，发挥阻断肾上腺来源雄激素的作用。比卡鲁胺为现阶段应用较广泛的一种非类固醇抗雄激素制剂，可结合雄性激素受体，阻断双氢睾酮[12-13]。比卡鲁胺片有较低的药物抵抗率，且与雄激素受体有较高亲和力，半衰期较长，给药较为方便。另外，因其还属雄激素受体重要的竞争性拮抗剂，故无外周选择性，无雌激素、盐皮质激素、雄激素活性，未对血清睾酮及黄体生成素生成产生干扰[14-15]。同时，此药还可在靶器官受体位点竞争性与内源性雄激素结合，阻止双氢睾酮进入细胞核，从而抑制雄激素对前列腺的相关不利作用。比卡鲁胺片与戈舍瑞林联用，可有效去除肾上腺皮质来源的相关雄激素，进一步增强雄激素阻断作用，在一定程度上减小前列腺体积，改善促排尿症状[16]。

本研究结果提示，观察组总有效率高于对照组，观察组TNF-α、IL-6、IL-10改善优于對照组，表明比卡鲁胺片与戈舍瑞林联用方案可通过降低炎性反应以缓解临床症状。观察组miR-34a、VEGF、P504S指标改善优于对照组，其中miR-34a受抑提示肿瘤生长受到抑制;VEGF为血管生成调控因子，其水平降低，表明比卡鲁胺片与戈舍瑞林联用方案可减少血管生成;而P504S为一种前列腺癌标记物，其水平降低提示该方案可有效抑制肿瘤复发和转移形成[17-18]。此外，观察组PAS、f-PSA降低程度较对照组更为明显。PAS、f-PSA同为前列腺敏感标志物，与前列腺癌病理分级、临床分期均具密切相关性，其水平降低，也表明患者症状明显受抑。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较无统计学意义，表明此联合用药方案并未增加不良反应，具有较高的安全性。观察组近期生存率居更高水平，提示该方案可有效改善患者预后。本研究结果与庞宽等[19]、彭浩等[20]的报道一致。

综上所述，罹患转移性前列腺癌患者术后采用戈舍瑞林与比卡鲁胺联合方案治疗，可增强临床效果、降低炎性反应程度、抑制血管生成、阻碍肿瘤生长及转移，且具有较高的安全性，可进一步提高患者近期生存率。

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（收稿日期：2020-02-24）