抗结核药物不良反应情况及影响因素分析

2020-10-13邵根霞甄利波金露青

中国现代医生 2020年24期

邵根霞甄利波金露青

[摘要] 目的探討抗结核药物不良反应情况及影响因素。方法选择2017年12月～2019年12月在医院诊断治疗的初治结核病患者为研究对象，根据是否发生抗结核药物不良反应分为不良反应组与无不良反应组，统计学分析影响抗结核药物不良反应相关因素。结果（1）264例患者中，125例发生抗结核药物不良反应，占47.35%。关联性评价为肯定的6例，判定为很可能的31例，判定为可能的88例。（2）单因素分析结果显示：饮酒、HBsAg阳性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限的患者不良反应组发生率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。（3）多因素分析结果显示：HBsAg阳性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限是抗结核药不良反应的独立危险因素（P<0.05）。并且ALT水平越高，患者不良反应风险越大（OR=4.225）。结论抗结核药物不良反应发生率较高，患者肝功能指标异常、肾功能指标异常、HBsAg阳性是抗结核药物不良反应的独立危险因素，在临床工作中要重视乙肝、肝功能异常、肾功能异常的患者，尽量选择相对安全的药物，同时应注意定期复查肝肾功能。

[关键词] 抗结核药物;不良反应;肝功能;肾功能

[中图分类号] R521 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）24-0120-04

[Abstract] Objective To explore the adverse reactions and influencing factors of anti-tuberculosis drugs. Methods The newly diagnosed and treated tuberculosis patients in the hospital from December 2017 to December 2019 were selected as the research object， and they were divided into the adverse reaction group and the non-adverse reaction group according to whether the adverse reaction of anti-tuberculosis drugs occurred. Factors related to adverse reactions. The factors related to adverse reactions of anti-tuberculosis drugs were statistically analyzed. Results （1） 125 out of 264 patients developed adverse reactions of anti-tuberculosis drugs， accounting for 47.35%. There were 6 cases where the relevance evaluation was affirmative， 31 cases were judged as very likely， and 88 cases were judged as possible. （2） The results of univariate analysis showed that the incidence of adverse reactions in patients with alcohol consumption， HBsAg positive， ALT>upper limit of normal value≤2×upper limit of normal value， ALT>2×upper limit of normal value， AST>2×upper limit of normal value， BUN>upper limit of normal value was higher， and the difference was statistically significant（P<0.05）.（3）The results of multivariate analysis showed that HBsAg positive， ALT> upper limit of normal value≤2× upper limit of normal value， ALT> 2×upper limit of normal value， AST> 2× upper limit of normal value， BUN> upper limit of normal value were independent risk factors for adverse reactions of anti-tuberculosis drugs（P<0.05）. And the higher the ALT level， the greater the risk of adverse reactions（OR=4.225）. Conclusion The incidence of adverse reactions of anti-tuberculosis drugs is high. Abnormal liver function indexes， abnormal renal function indexes， and positive HBsAg are independent risk factors for adverse reaction of anti-tuberculosis drugs. In clinical work， we should pay attention to hepatitis B， liver function abnormalities， and kidney function abnormalities patients， try to choose relatively safe drugs， and should pay attention to regular review of liver and kidney function.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Adverse reactions; Liver function; Kidney function

结核病是全球重要的公共卫生问题，中国在22个结核病高负担国家中位居第二，近年来全球结核病发病率上升趋势出现逆转，而耐药肺结核的流行成为抗结核治疗的重要的挑战之一。目前对耐药结核病的预防也越来越受到重视，同时耐药结核的预防同样遵循早期、联合、适量、规律、全程的肺结核治疗原则。国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇、利福喷汀、链霉素、丙硫异烟胺及异烟肼利福平吡嗪酰胺，异烟肼利福平和异烟肼对氨基水杨酸钠复合制剂。而这些药物均会有不同程度的不良反应情况发生，影响患者服药的依从性，进而影响抗结核治疗[1，2]。本文分析抗结核药物的不良反应情况及影响因素，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年12月～2019年12月在医院诊断治疗的初治结核病患者为研究对象进行回顾性分析。纳入标准：符合结核病的诊断标准[3]，初治或复制肺结核，正规、足量、联合治疗;临床资料完整。排除标准：因其他原因导致治疗中断、失访等;合并有免疫系统疾病;合并HIV/AIDS感染;合并神经系统疾病;哺乳期或妊娠期患者。共有264例患者纳入研究。其中男186例，女78例。年龄：18～35岁88例，36～50岁90例，≥60岁86例。

1.2 方法

记录患者一般资料、临床资料临床及不良反应情况。一般资料包括性别、年龄、婚姻、吸烟、饮酒等;临床资料包括高血压、糖尿病、乙肝等病史等;是否用护胃药物，是否用保肝药物;记录患者肝功能、肾功能指标水平。药物不良反应判断[4]：在治疗过程中对抗结核药物药品不良反应情况进行分析，并评价抗结核药物与不良反应的关联性，关联性结果分为肯定、很可能、可能、可能无关;本研究将评价为肯定、很可能、可能、记为抗结核药相关不良反应。根据是否发生不良反应，分为不良反应组与无不良反应组，单因素及多因素分析影响抗结核药不良反应发生的相关因素。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗结核药不良反应发生率

264例患者中125例发生发生抗结核药物不良反应，占47.35%。关联性评价为肯定的6例，判定为很可能的31例，判定为可能的88例。其中肝损伤比例最高，64例，占51.2%，其次为20例出现胃肠道反应，占16.0%。其他不良反应还有皮疹、肢体麻木感、白细胞减少、肾功能指标异常等41例占32.8%。

2.2 抗结核药不良反应影响因素单因素分析

单因素分析结果显示：饮酒、HbsAg阳性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限（男性正常范围：5～40 U/L，女性正常范围：5～35 U/L）、AST>2×正常上限（正常值：8～40 U/L）、BUN>正常上限（血尿素氮BUN正常值为：3.2～6.0 mmol/L）的患者不良反应组发生率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 抗结核药不良反应影响因素多因素分析

将单因素分析有意义的项目作为自变量，发生不良反应作为因变量进行多因素分析，结果显示：HBsAg阳性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限是抗结核药不良反应的独立危险因素（P<0.05）。并且ALT水平越高，患者不良反应风险越大（OR=4.225）。见表2。

3 讨论

目前临床上常用的抗结核药主要分为杀菌剂和抑菌剂两大类。杀菌剂有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等;抑菌剂主要有对氨基水杨酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫异烟胺等。抗结核药物的不良反应一直是困扰临床医生的问题，治疗过程中，及时发现，减轻或排除不良反应，对确保治疗效果、减轻患者痛苦均具有重要的意义。抗结核药物发生的不良反应主要包括毒性反应、副作用、变态反应及特异质反应四种[5，6]。毒性反应是药物对器官及组织的直接损害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可与宿主原有的遗传缺陷或病理状态有关而引起，如用药剂量过大，时间过久，而引起机体功能失调或组织病理变化，称药物的毒性反应[7，8]。例如EMD对视神经、SM对第八对颅神经的损害。抗结核时联合用药时间相对较长，更容易发生毒副反应。副作用是在治疗过程中，药物引起的与治疗目的无关的作用，是药物本身的药理作用[9，10]。变态反应主要是过敏反应，个体对药物反应方面不同于一般人的反应[11]。特异质反应是由个体单基因遗传所决定的，表现有少数遗传缺陷的人在特定生物化学（蛋白酶）功能方面的缺损，造成对药物的反应异常[12]。

抗结核药物主要的不良反应包括肝损害、皮疹、胃肠道反应、神经系统功能紊乱，其中以抗结核药物相关性肝损害最为严重[13，14]。在抗結核药物种，异烟肼相对安全，毒副作用较少，常规剂量发生不良反应较少，主要有末梢神经炎、中枢神经系统症状，因此临床上有精神病史、癫痫病史者慎用;肝损害，可引起一过性ALT水平升高，偶尔会发生黄疸;内分泌失调以及变态反应等。利福平的过敏反应发生率相对较高，患者可出现寒战、高热、头痛、关节疼痛等反应，也会出现皮疹、表细胞减少、血小板减少、全血减少;胃肠道反应;肝损害，导致氨基转移酶水平升高，少数患者出现黄疸、肝肿大等严重肝损害[15-17]。利福平有一定的致畸作用，孕早期孕妇禁用，孕6个月后慎用。其他还有血液系统反应、类赫氏反应等。吡嗪酰胺主要有关节痛、高尿酸血症，肝毒性及胃肠道反应，与剂量有一定相关性，目前的常规剂量副作用相对较少;其他还有过敏反应等[18]。乙肝丁醇不良反应主要是视神经损害，末梢神经炎及过敏反应等，后者较少见，其他还有诱发癫痫发作，精神障碍，低价低钙血症等[19]。链霉素的不良反应主要有对第八对颅神经损害，肾脏损害，过敏反应等。在本次研究中，肝损害比例最高，占51.2%。特别是本身有慢性肝病等危险因素的高危患者，罹患结核病后治疗更为困难。在本次影响因素分析中也显示，HBsAg阳性、肝功能指标异常是抗结核药不良反应的独立危险因素。胃肠道反应也是常见不良反应，在本次研究中，患者胃肠道反应占比仅低于肝损害，位居第二。而本研究显示，服用护肝药物以及护胃药物并没有明显地减少相关不良反应情况，具体原因还不清楚，期待今后的研究中增加样本量，分析护肝药物以及护胃药物对抗结核药物不良反应的影响。肾功能损害也是常见不良反应，在本次研究中也显示，BUN水平升高也是结核药不良反应的独立危险因素。陈威涛等[20]研究显示，患者的年龄、民族、肝病史以及药物过敏史与药物不良反应相关，在该研究中，随着年龄的增加，不良反应增加，这与本次研究结果不一致，本次研究年龄与患者的不良反应没有显著差异;另外，在该研究中，藏族、回族患者与汉族比较，不良反应发生率更低一些，本研究并没有对民族进行分析，因纳入的患者样本量较少，主要以汉族为主，因此未对民族进行分析;在该研究中，肝病史患者药物不良发硬发生率更高，这与本次研究结果相似。

预防与降低常规抗结核治疗的不良反应及对慢性肝病患者实施核实的抗结核方案是治疗成功的关键。对于胃肠道不良反应，可通过调整服药时间，例如饭前服用改为饭后服用，适当岔开服用时间，避免空腹时用药，对于较严重的胃肠道反应可停用抗结核药物，待胃肠道功能恢复正常后，可再重新调整化疗方案，选择对胃肠道反应较小的药物或者可用其他給药方式给药。部分肝损害患者可能首先表现的是胃肠道不良反应，因此在临床工作中一定要注意鉴别。肝损害通常出现在治疗后2～3个月，在一线抗结核药中，利福平导致的肝损害发生率较高，甚至可导致暴发性肝衰竭。ALT低于正常值3倍的患者，可在保肝治疗下，继续治好了，并严密监测肝功能，如果肝功能损害程度进一步加重，需要停相关抗结核药物。ALT超过正常值3倍以上的患者应停掉相关药物，给予保肝治疗。肝功能异常班正在与黄疸者，需停药，并给予护肝、退黄处理。重度黄疸患者需要人工肝抢救性治疗。对于肝损害伴有皮疹、关节炎等变态反应者也应停药处理。带肝功能恢复正常后再考虑继续治疗，并替换掉肝损害可能性较大的药物。对于出现周围神经炎的患者，可通过口服维生素B6治疗，严重不耐受者需要停药。一旦发生过敏反应，需要立即停药，并给予抗过敏治疗，恢复后，对治疗有重要作用的抗结核药物在严密监控下逐个加用，从引起过敏反应可能性最小的药物加起，直到剔除致敏药物。高尿酸血症的患者主要通过合理饮食，避免食用高嘌呤食物，多饮水，止痛药对症处理等，对于症状严重，血尿酸高的患者需要停药处理。发生视神经损害、耳毒性损害的患者，一旦确诊，应立即停药，并给予相应治疗。肾功能损害的患者，轻度的损害停药后可恢复，严重的损害除了停药，应积极保护肾功能治疗。

综上所述，抗结核药物不良反应发生率较高，患者肝功能指标异常、肾功指标异常、HBsAg阳性是抗结核药物不良反应的独立危险因素，在临床工作中要重视乙肝、肝功能异常、肾功能异常的患者，尽量选择相对安全的药物，同时应注意定期复查肝肾功能。

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