静止性脑梗死风险预测量表的构建和验证

郑华光，张蔚韡，张龙友，王瑞青，孟庆颖，刘晓楠，段芸芸，刘亚欧，王拥军

静止性脑梗死（silent brain infarction，SBI）是影像学概念，临床上缺乏典型症状，主要（90%）为腔隙性梗死，另有小部分（约10%）为大的皮质下梗死或皮质梗死[1-4]。SBI在老年人群中比较常见，患病率8%～31%[5-8]，可增加症状性脑梗死、痴呆和死亡的风险[9-12]。因此，早期识别SBI高危人群，早期干预有助于减少不良预后。已有研究证实高血压、心房颤动、偏头痛、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP等因素可能增加SBI的风险[13-18]。此前，本课题组在健康体检人群登记研究中证实年龄、高血压和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是SBI的独立危险因素[19]。欧美国家开展的研究验证了心血管评分（INTERHEART risk score，IHRS）、弗雷明汉风险评分（Framingham risk score，FRS）能预测SBI风险[20]。目前，基于中国健康体检人群数据的SBI风险预测量表尚未见报道。本研究将在健康体检人群中构建SBI危险量表并进行内部验证，评价其区分度和校准度。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2018年9月-2019年6月首都医科大学附属北京天坛医院健康管理中心体检者。纳入标准：①年龄≥18岁；②能够完成标准头颅MRI检查。排除标准：①明确的脑梗死或TIA病史，脑出血、脑血管畸形、脑垂体瘤、痴呆等神经系统疾病病史；②存在幽闭综合征或其他MRI检查禁忌证。

1.2 临床评价 在数据库中记录完整的信息，包括年龄、性别等人口学信息，糖尿病、高血压、冠心病等既往病史，吸烟和饮酒史，依据身高和体重计算BMI，实验室检查包括LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖、糖化血红蛋白和Hcy等。Hcy采用化学发光微粒子免疫测定，Hcy按照四分位分组。参照国际指南定义高血压、糖尿病、冠心病和吸烟[21-24]。

为保护个人隐私，信息脱敏方可录入数据库，需符合赫尔辛基伦理宣言，研究得到天坛医院伦理委员会批准。

1.3 静止性脑梗死影像学评估 按照统一的头颅MRI影像学操作规程，由3.0 T磁共振仪完成（Signa，GE Healthcare； Magnetom Sonata，Siemens，Germany）完成扫描，检查序列包括T1WI、T2WI、DWI、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）序列、FLAIR、SWI序列或梯度回波（gradient echo，GRE）、MRA（3D-TOF）。研究者按照国际神经影像学血管性改变报道标准（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）对MRI结果进行盲法判读[25]。多数（80%～90%）SBI表现为皮质下梗死，表现为点状的、形态不规则的、低T1WI和高T2WI序列信号（同脑脊液信号）；在FLAIR序列呈中心低信号和周边不规则高信号。SBI直径大小为3～15 mm，符合穿支动脉供血范围，少数SBI表现为皮质梗死。SBI需要与其他脑小血管病进行鉴别：扩大的血管周围间隙（enlargement of perivascular space，ePVS）在基底节和放射冠常见，呈卵圆形、线状或腊肠形，直径≥3 mm；脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）分为皮质下和脑室旁，T2WI或FLAIR表现为高信号；脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）在SWI或GRE序列表现为5～10 mm信号丢失。本研究中SBI包括缺血来源的腔隙、皮质梗死和＞15 mm皮质下梗死，不包括WMH、ePVS和CMBs。

1.4 样本集分析 将样本按照3∶1比例随机分为训练集和验证集，在训练集中采用单因素和多因素Logistic回归分析SBI的相关性，构建SBI预测量表。在训练集和验证集中检验构建的SBI量表的区分度和校准度。

2 结果

2.1 一般资料 共有633例符合纳入标准的体检者进入分析，平均年龄52.0±10.5岁，女性43.0%（272例）。研究人群按照3∶1随机分为训练集（475例）和验证集（158例）。研究全体、训练集、验证集的基线资料相比较，训练集的BMI和腰围小于其他两组，差异有统计学意义，其他基线资料均衡可比，差异无统计学差异（表1）。

2.2 训练集中静止性梗死危险因素的单因素和多因素分析 在训练集中，单因素分析显示，年龄≥45岁、高血压、冠心病、吸烟、Hcy与SBI风险相关。多因素分析显示：年龄≥45岁（OR8.37，95%CI1.12～62.80，P=0.039），高血压（OR2.30，95%CI1.08～4.90，P=0.032），Hcy（Q2～Q3：OR6.89，95%CI0.89～53.10，P=0.064；Q4：OR13.6，95%CI1.74～105.87，P=0.013）与SBI风险独立相关。结合OR，构建SBI危险评分（SBI risk score，SBIRS）量表，量表赋值为：年龄≥45岁赋值8分；有高血压赋值2分；Hcy赋值为0/7/14分（Q1：Hcy≤10.4 μmol/L赋值为0分；Q2～Q3：10.4 μmol/L＜Hcy≤15.4 μmol/L，赋值7分；Q4：Hcy＞15.4 μmol/L赋值14分）（表2）。

2.3 静止性脑梗死危险评分量表风险分层和静止性脑梗死患病率 SBI-RS量表危险分层为低危（0～9分）、中危（10～17分）和高危（18～24分）。在训练集中，SBI低危、中危和高危的风险分别为1.4%，7.5%和18.0%；以低危风险为参考，中危风险为5.73倍（95%CI1.29～25.40，P=0.020），高危风险为15.6倍（95%CI3.48～69.50，P＜0.001）。在验证集中，SBI低危、中危和高危的风险分别为6.3%，12.3%和21.9%；以低危风险为参考，中危风险为2.10倍（95%CI0.53～8.40，P＞0.05），高危风险为4.20倍（95%CI1.00～17.70，P=0.05）。在总体人群中，SBI低危、中危和高危的风险分别为2.6%，8.6%和19.0%；以低危风险为参考，中危风险为3.54倍（95%CI1.32～9.49，P=0.012），高危风险为8.78倍（95%CI3.24～23.80，P＜0.001）（表3）。

表1 训练集和验证集的基线数据比较

2.4 静止性脑梗死预测量表的验证 在训练集和验证集中检验SBI-RS量表的区分度，AUC分别为0.77（95%CI0.69～0.84，P＜0.001）和0.76（95%CI0.63～0.88，P＜0.001），区分度良好（图1）。在训练集和验证集中检验量表的校准度分析。风险量表具有较好的校准度。SBI在训练集的预测概率分别为1.1%、7.2%、13.3%、15.2%和26.0%，对应的观测概率分别为1.5%、6.8%、13.3%、15.4%和27.6%；SBI在验证集的预测概率分别为4.0%、6.2%、10.2%、27.4%和39.6%，对应的观测概率分别为7.7%、4.5%、19.0%、23.1%和27.3%（图2），Hosmer-Lemeshow相关分析P＞0.05。

表2 训练集中静止性脑梗死影响因素分析和量表的赋值

表3 静止性脑梗死危险评分量表危险分层与静止性脑梗死的患病率

3 讨论

图1 静止性脑梗死危险评分量表的区分度（ROC曲线）

图2 静止性脑梗死危险评分量表的校准度

在本研究中，SBI的独立影响因素为年龄≥45岁、高血压和高Hcy，其中高Hcy具有量效关系。一项韩国的研究纳入994例健康人，按照年龄分组，年龄20～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁和70～79岁不同年龄组SBI患病率分别为0%、1.7%、9.2%、19.8%和43.8%[15]。在北京顺义区进行的社区研究共纳入1211例健康人，按照年龄分组，年龄35～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁和70～80岁不同年龄组SBI患病率分别为7.9%、5.0%、10.7%、25.9%和44.8%[8]。本研究中年龄≥45岁SBI的风险OR为8.37（95%CI1.12～62.8），与健康人研究相似，高于社区研究。体检人群和社区人群研究均提示，SBI风险随年龄的增加而增加，只是增加幅度体检人群更为明显。因此本研究结论是否能外推到社区人群，还需进一步外部验证。

本研究显示高血压是SBI独立相关因素，SBI风险为2.30倍。在北曼哈顿研究中，高血压患者SBI风险为2.08倍（OR2.08，95%CI1.35～3.22）[6]。在弗雷明汉后代心血管研究（Framingham Offspring Study）中，Ⅰ期高血压患者的SBI风险为1.56倍（OR1.56，95%CI1.15～2.11）[7]。本研究显示高血压对于SBI的影响作用与上述研究相似。目前已有证据显示，在心血管高危人群中强化降压可以降低心血管事件的风险和减少痴呆的发病[28-29]，但对SBI人群进行强化降压治疗是否获益尚无证据。

本研究显示高Hcy是SBI独立相关因素，增加SBI风险并具有量效关系。在韩国健康人群研究中，高Hcy增加WMH的Fazekas分级和ePVS负荷，并且存在量效关系（OR2.5，95%CI1.4～4.5）[15]。在弗雷明汉后代研究中，高Hcy的SBI风险为1.5倍（OR1.5，95%CI1.1～2.1，P=0.02）[16]。本研究高Hcy效应高于上述国际同类研究，一方面需要扩大样本量进一步分析，另一方面需要亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因等相关因素的比较[17]。

本研究显示SBI-RS量表在训练集、验证集和全体研究人群均具有较好的区分度和校准度，提示SBI-RS能够区别低危、中危和高危人群，也能较准确地判断实际风险概率。SBIRS能帮助识别高危人群，为筛选以SBI人群为研究对象的研究提供帮助；为寻找有效预防SBI的进展或症状性卒中、认知障碍的措施提供学术假说。既往研究显示IHRS和FRS能预测SBI风险[20]。在本人群中研究IHRS和FRS的区分度和校准度，本研究所得到的SBI-RS与IHRS、FRS区分度的比较，高Hcy增加到IHRS和FRS量表中能否改善上述量表的区分度和校准度均需进一步研究。

本研究有以下的优点：按照《加强国际观察性研究报告》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）声明标准前瞻性开展流行病学研究；采用STRIVE采集图像和盲法判读；采用随机分组方法，将研究人群分为训练集和验证集，在训练集中构建量表，在训练集和验证集中分别进行验证；同时评价量表的区分度和校准度。本研究的局限性包括：第一，样本量不大，需要扩大样本量进一步研究。第二，样本的代表性存在局限性，需要多中心研究。第三，本研究尚需进一步评价其他SBI潜在危险因素，包括颈动脉狭窄、MTHFR基因等。

【点睛】本研究通过对健康查体人群的调查，构建了包括年龄、高血压病及Hcy水平三项指标的静止性脑梗死危险评分量表。经初步验证，该量表具有较好的区分度和校准度。