新型冠状病毒肺炎医学观察期中医治疗方案的不良反应分析

李 英，解方园，张 菁，梁李娟，胡云英，张国庆 （海军军医大学附属东方肝胆外科医院药材科，上海 200438）

2019 年末开始流行的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease-19, COVID-19）是由新型冠状病毒通过S-蛋白与细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入细胞引起的肺炎[1]。疫情发展迅速，中药在这场防治疫情的救治中发挥着积极作用。在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]中指出：根据医学观察期、临床治疗期、重症期和恢复期4 个阶段，具有抗病毒作用的中药方剂或中成药已推荐收载于预防和治疗药物中。其中，医学观察期推荐使用9 种方剂，针对乏力伴胃肠不适，推荐藿香正气胶囊（丸、水、口服液）；针对乏力伴发热，推荐金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）。尽管中医药的疗效及安全性在华夏五千年的历史长河中已经过反复验证，然而中药成分复杂，现代疾病谱改变快速，医学观察期疗程相对较长，其可能发生的药物不良反应（ADR）不容忽视，应引起临床关注。本文通过查阅文献，对医学观察期推荐的9 种中药方剂所致ADR 的文献进行统计和分析，探讨ADR 发生的特点，为医学观察期内对ADR 的预防、判断和治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 文献收集

检索中国知网（CNKI）、万方数据库，以“藿香正气胶囊”、“藿香正气丸”、“藿香正气水”、“藿香正气口服液”、“金花清感颗粒”、“连花清瘟胶囊”、“连花清瘟颗粒”、“疏风解毒胶囊”、“疏风解毒颗粒”，分别和“不良反应”、“致”、“引起”“副作用”为关键词。输入PubMed 数据库进行检索，以"Huoxiang Zhengqi capsules"、"Huoxiang Zhengqi pills"、 "Huoxiang Zhengqi liquid"、 "Huoxiang Zhengqi Oral liquid"、 "Jinhua Qinggan granule"、"Lianhua Qingwen capsules"、 "Lianhua Qingwen granule"、"Shufeng Jiedu capsules"、"Shufeng Jiedu granule"为关键词检索病例报告（case report）。检索时间均从建库至2019 年12 月。

1.2 排除标准

排除综述类文献、回顾性群案报告；以个案报道为主，排除重复报道、ADR 数据缺失或无法判断ADR 归属的。

1.3 方法

通过Microsoft Excel 电子表对ADR 的病例报道相关数据进行统计和描述性分析。

2 结果

2.1 基本情况

对从数据库初检得到的文献，根据排除标准筛选后获得中文文献共61 篇，未检索到英文文献。收集病例70 例，男性患者为39 例（55.7%），女性患者为31 例（44.3%）。共有10 例有既往过敏史，包括服用藿香正气水9 名和疏风解毒胶囊1 例，分别占各自过敏例数的16%和50%（表1）。给药途径包括69 例口服，1 例外用为藿香正气水洗浴引起的肠梗阻。

2.2 发生ADR 的年龄分布

70 例ADR 病例的人群年龄跨度较大、较为分散，年龄最小的为藿香正气水导致室上性心动过速的6 个月男性患儿，年龄最大的为藿香正气水导致过敏性哮喘的82 岁男性患者。发生ADR 的病例中，3 例为用藿香正气胶囊、4 例为用藿香正气丸、5 例为用连花清瘟胶囊、2 例为用疏风解毒胶囊。因发生病例数少，年龄分布没有统计意义。56 例用藿香正气水导致的2 例ADR 报道中未涉及年龄，剩余54 例每个年龄段都有报道，没有年龄聚集性（表2）。

表1 治疗新冠肺炎中成药致ADR 报道统计

2.3 发生ADR 的时间

4 例服用藿香正气胶囊ADR 均发生在1 d内。3 例用藿香正气胶囊、5 例用连花清瘟胶囊、2 例用疏风解毒胶囊发生的ADR 均在7 d 内。56 例服用藿香正气水的患者中有55 例发生在1 d内，另有1 例以服藿香正气水代替饮酒5 年后出现ADR。70 例ADR 中，出现ADR 最快仅几秒，如51 岁的女性患者，自觉“中暑”，服用藿香正气水后几秒钟内出现的浑身乏力、冒冷汗、寒战。出现ADR 最长的时间为5 年，为38 岁的女性患者，以服藿香正气水代替饮酒5 年，起初每日20～30 ml，后渐增至每日200～300 ml，第5 年患者出现精神性障碍，包括神志不清、言行异常（表3）。

2.4 ADR 累及器官及临床表现

3 例用藿香正气胶囊导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、心血管系统和全身系统。4 例用藿香正气丸导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、全身系统、消化系统和视觉系统。56 例用藿香正气水导致的ADR 累及人体的各个系统，以心血管系统和皮肤及附件为主，症状主要为：胸闷、颜面潮红和皮疹等。5 例用连花清瘟胶囊导致的ADR，累及皮肤及附件比例为100%，主要表现为瘙痒、皮疹。2 例用疏风解毒胶囊导致的ADR，累及心血管系统比例为100%，主要表现为颜面潮红、血压升高（表4）。

表2 治疗新冠肺炎中成药发生ADR 的年龄分布

表3 中成药致ADR 的不同发生时间及例次

2.5 发生ADR 患者的用药剂量及合并用药情况

70 例发生ADR 患者的用药剂量大部分都是按说明书推荐剂量服用，共40 例，占57%；低于说明书剂量16 例，占28%；高于说明书剂量10 例，占14%。另外，有推荐用藿香正气水洗浴外用1 例发生ADR，其中未报道给药剂量致ADR 占3 例。用量最大的为32 岁女性患者，因和家人发生口角服藿香正气丸300 丸，4 h 后出现头晕、视物不清、上腹部持续性胀痛、恶心、呕吐、全身无力等症状，为说明书推荐剂量（8 丸）的37.5 倍。用量最小的为6 个月的男性患儿，因发热、呕吐、腹泻服用藿香正气水2 ml，服用3 min 后，出现颜面潮红、心律增快，心电图显示“室上性心动过速”，其服用剂量仅为说明书推荐成人剂量（10 ml）的1/5，说明书未推荐婴幼儿剂量。大部分为单独用药，为51 例，占73%。值得注意的是，剩余19 例合并用药中，11 例为双硫仑反应，包含8 例藿香正气水与头孢合并用药、2 例与甲硝唑合并用药和1 例与呋喃唑酮合并用药（表5）。

2.6 治疗和转归

在70 例ADR 治疗中，经停药、对症处理，情况均有好转，未出现死亡病例，治疗药物以抗组胺药和激素药为主。3 例藿香正气胶囊导致的ADR，抗组胺药和激素的使用比例分别为67%和33%。4 例藿香正气丸导致的ADR 中，1 例引起的药疹停药未予其他处理，2 d 后斑退痒止。另外3 例胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，给予葡萄糖和维生素。肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，丘疹瘙痒以抗组胺药为主。56 例藿香正气水导致的过敏反应治疗药物以激素类、维生素类、抗组胺类为主。对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗。5 例连花清瘟胶囊导致的过敏反应主要症状均包括皮疹，抗组胺药和激素药的使用率分别为100%和80%。2 例疏风解毒胶囊导致的ADR 中，1 例临床表现主要为皮疹、瘙痒，治疗药物为抗组胺类和激素类，1 例为血压升高，治疗药物为降压药物。

表4 中成药ADR 累及系统/器官的例次及构成比[例（%）]

表5 发生ADR 病例的给药剂量及合并用药情况

70 例ADR 经治疗后转归时间多在1 h 以内（33 例，占47%），中位数时间为1 h～1 d。2 例藿香正气胶囊导致的皮肤及附件反应，经治疗后恢复时间都在2 d 以后，1 例未说明转归时间。2 例藿香正气丸导致的嗳气和红斑，经治疗2 d 后恢复，1 例肝脏损害经保肝治疗1 w 后恢复，1 例ADR 导致的头晕、心慌、瘙痒，经治疗后1 h 内恢复，皮疹逐渐消退。56 例藿香正气水导致的ADR 在1 h 内出现转归，有29 例，占52%，1 h～1 d 内转归的有14 例，占25%。5 例连花清瘟胶囊导致的ADR 中，1 例体温升高，治疗2 d 后恢复正常，1 例呼吸困难，治疗1 h 得到缓解，另外3 例皮疹瘙痒分别在1 h内、1 h～1 d、3 d 后逐渐缓解。2 例疏风解毒胶囊所致ADR 中，1 例巩膜充血治疗3 d 后基本好转，1 例血压升高，治疗后1 h 内血压恢复正常（表6）。

2.7 关联性评价

采用Karch-Lasagna 评定方法进行关联性评价，在70 例ADR 中，肯定相关16 例（23%），很可能相关45 例(64%)，可能相关9 例(13%)。

3 讨论

3.1 ADR 与年龄、性别的关系

统计结果显示，藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊的病例数在2～5 例，年龄段分布分散，因病例数过少，年龄和性别比例不具有参考意义。藿香正气口服液、金花清感颗粒、连花清瘟颗粒、疏风解毒颗粒的ADR 病例数均为0。此8 种中成药ADR 病例数少，甚至为0。56 例藿香正气水导致的ADR 病例中，男女比例为32∶24（1.33∶1），11 例双硫仑反应男女比例为8∶3（2.7∶1），藿香正气水导致的ADR 男性稍高可能与双硫仑样反应有关，但未见有报道双硫仑反应与男性关系的研究。56 例用藿香正气水发生ADR 的患者中，年龄最小的为6 个月的男性患儿导致的室上性心动过速，最大的为82 岁的男性患者导致的过敏性哮喘，0～90 岁以10 年为一年龄段，每个年龄段均有报道，但以20～40 岁年龄段较多，共23 个，占41%，可能与此年龄段用药率高有关。因此藿香正气水不同年龄患者在用药时均应密切观察。

3.2 ADR 与发生时间的关系

综合统计结果显示，70 例ADR 发生时间大部分在1 d 以内，有64 例，其中，1 h 内发生的有47 例，在1 h～1 d 内发生的有17 例。因此，医生和患者应在用药1 d 内，密切观察ADR 和治疗效果，做到早发现、早处理，避免严重ADR 的发生。值得一提的是，56 例服用藿香正气水导致的ADR 中，11 例为双硫仑反应，其中10 例为1 h 内发生，1 例发生在服药后5 h。双硫仑样反应即应用某些药物后，再饮用或接触乙醇而发生的“乙醇蓄积”的中毒反应，其严重程度与用药剂量和乙醇量成正比[3]。藿香正气水含有40%～50%的乙醇，从而诱发了双硫仑样反应。在服用藿香正气水时，应避免同时服用含有“甲硫四氮唑”结构的药物，包括大部分的头孢类药物（如头孢曲松）、硝基咪唑类药物（如甲硝唑）、硝基呋喃类（如呋喃妥因）、双胍类降糖药（如二甲双胍）、磺酰脲类（格列本脲）等。严格来说，两者的服药时间应间隔2 w 以上。在不确定是否存在相互作用的时候，应在服药1 h 内密切观察服药者反应，避免出现双硫仑反应，严重者可能出现过敏性休克，直接威胁患者的生命。

3.3 ADR 累及系统/器官及临床表现

综合统计70 例ADR，累及系统/器官以皮肤及其附件最多，其中瘙痒、皮疹最为常见。除藿香正气水、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊说明书列举了可能导致的ADR 外，其他2 种说明书为“尚不明确”。3 例藿香正气胶囊导致的ADR 主要表现在皮肤及其附件、全身性反应。具体表现为：全身发热、瘙痒、面部潮红、过敏性休克、过敏性紫癜。4 例藿香正气丸导致的ADR 主要累及皮肤及附件、全身性反应、消化系统，具体表现在丘疹、瘙痒、发热、嗳气、恶心、呕吐。56 例藿香正气水导致的ADR 主要累及心血管系统、呼吸系统、皮肤及附件，具体表现为颜面潮红、心率增快、胸闷、气促、皮疹、瘙痒，有11 例为双硫仑反应。1 例38 岁的女性患者服用藿香正气水代替饮酒5 年出现精神病性障碍，1 例32 岁女性患者导致不自主运动，1 例4 岁的女性患者导致低血糖昏迷，1 例25 岁的男性患者导致消化道出血，1 例6 个月的男性患儿服用藿香正气水2 ml 后导致室上性心动过速，1 例61 岁的女性患者用藿香正气水洗浴导致肠梗阻，均为说明书未报道的ADR。5 例连花清瘟胶囊导致的ADR 累及皮肤及附件比例为100%，表现为皮肤瘙痒、皮疹、红色风团。2 例疏风解毒胶囊累及心血管系统比例为100%，表现为颜面水肿、血压升高。关于藿香正气水的ADR 报道相对较多，可能主要与其临床使用率高和其辅料乙醇有关。关于藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊过敏反应的个案报道尚少，其临床应用相对安全可靠，但仍有少数患者出现如过敏性皮疹等变态反应，应引起医务人员高度警惕。

表6 ADR 患者治疗用药和转归情况

3.4 ADR 的治疗和转归情况

综合统计，对70 例发生ADR 的治疗处置，首先停药，进行对症处理，皮疹瘙痒以激素类和抗组胺药为主，胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，另外给予葡萄糖类和维生素类药物，肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗，对血压升高患者行降压药物治疗。急性症状如过敏性休克、呼吸急促、胸闷、寒战在1 h 内基本缓解，皮疹、瘙痒大部分在1 d 内得到缓解，体温升高、肝脏损害、嗳气、视觉障碍在2 d 甚至1 w 后得到恢复。

3.5 新型冠状病毒肺炎与中医药治疗

对于COVID-19 的研究尚不完善，中国及世界各地的研究团队都在加速研究治疗COVID-19 的特效药。中医理论认为，COVID-19 属“疫”病范畴，病患临床表现为发热或不发热，发热者多身热不扬、干咳、乏力，伴恶心、呕吐、便溏、腹泻等消化系统症状，舌苔普遍厚腻，具有明显的湿毒裹挟之症，病位在肺与脾[4]。我国历史上遭遇瘟疫、2003 年严重急性呼吸综合征（SARS）、2009 年甲型流感时，中医通过系统性的方式治愈疾病，发挥了重要作用。金花清感颗粒是2009 年甲流期间研发的中成药，全方包括金银花、石膏、甘草等十二味中药，具有疏风宣肺，清热解毒的功效[5]。连花清瘟胶囊/颗粒是经典名方，从麻杏石甘汤和银翘散而来，包括连翘、金银花等十三味药材，具有清瘟解毒、宣肺解热的功效[6]。疏风解毒胶囊（颗粒）源自湘西老中医向楚贤祖传经验成方“祛毒散”后经优化而成，包括虎杖、连翘等八味药材，具有疏风解表、宣散表邪、改善发热的功效[7]。藿香正气方源于宋代《太平惠民和剂局方》，为常用祛湿良方，具有保护胃肠的功效[8]，用于病毒感染相关疾病的治疗已有多年[9]。COVID-19 治疗以清肺排毒为主，文中9 种方剂均属解毒良方，能促进医学观察期人群机体康复，适用于轻症和普通型患者。对于重症患者，与西药联合使用可优势互补、提高治愈出院率、减少重症患者。其中，连花清瘟胶囊导致的ADR 少、临床疗效好，可作为医学观察期发热伴乏力患者的首选，伴随有胃肠道不适时，可加服藿香正气水，但因其ADR 报道相对较多，服用后需注意观察。

4 结语

中成药在此次抗疫中疗效显著，在多年的临床应用中，一般认为其耐受性好，ADR 轻微。此次发现藿香正气水引起ADR 报道相对较多，可能与其用药广泛和辅料含有乙醇有关，其ADR 发生的人群年龄分布广泛，小至6 个月，大至82 岁，有4 例为1 岁以内的婴幼儿，主要为乙醇中毒和室上性心动过速。婴幼儿生长发育不够完善，比成人更易出现ADR，而儿童又不能正确主动描述症状，需要家长细心观察才能发现，因此医务人员在对患儿用药时应格外谨慎，对患儿家长宣传相关ADR 知识，确保及时发现，保证用药安全。目前，国内对中成药ADR 发生机制的研究相对较少，希望国内学者能开展更多的研究来探讨ADR 的危险因素和发生机制。在服用中成药期间，严格按说明书用药，禁忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物，不宜同时服用滋补性中药。同时应重视临床ADR 观察与监测，尤其在用药初期应密切观察，对出现皮肤瘙痒、恶心、腹痛等轻度过敏反应给予足够重视。