胆囊结石合并血友病A患者围手术期凝血因子Ⅷ替代治疗3例报告

李昌旭，袁晶晶，王守乾，徐露瑶，王英超

吉林大学第一医院 肝胆胰外二科，长春 130021

1 病例资料

病例1：患者男性，30岁，2018年4月6日因“间断性右上腹疼痛2 d”就诊于本院。血友病A病史20年。查体：右上腹轻压痛，向右肩部放射。腹部超声显示：胆囊腔内多个强回声光团，最大约2.1 cm×1.1 cm。肝胆脾胰多排CT显示：胆囊腔内多个高密度影，肝内胆管及胆总管未见明显扩张。入院诊断为“急性结石性胆囊炎合并血友病A”。凝血因子Ⅷ：C(FⅧ:C)为8.2%，无FⅧ抗体。参考血液科会诊意见结合患者实际情况给予FⅧ替代治疗，手术当天FⅧ制剂按65%替代，术中小心分离并结扎胆囊动脉、胆囊管，使用超声刀分离胆囊，胆囊窝渗血约80 ml，剥离后胆囊床放置凝胶海绵及可吸收再生氧化纤维素(2082)术中止血。术后第1～3天分别按60%、50%、40%替代，完善术后对症治疗。术后连续3 d腹腔引流液量为32 ml、25 ml、15 ml，术后连续3 d的APTT为39 s、32 s、26 s。患者无明显不适，第3天行腹部彩超检查后拔出腹腔引流管并办理出院。院外随访30 d未见出血症状。

病例2：患者男性，43岁，2018年6月5日因“间断性腹部疼痛1年”就诊于本院。血友病A病史30年。查体未见明显阳性体征。腹部超声显示：胆囊壁增厚，胆囊腔内1个强回声光团，大小为2.0 cm×1.4 cm。肝胆脾胰多排CT显示：胆囊内单个高密度影，胆囊壁增厚。肝内胆管及胆总管未见明显扩张。入院诊断为“慢性结石性胆囊炎合并血友病A”。FⅧ:C为12.9%，无FⅧ抗体。术前补充FⅧ，手术当天及术后第1天FⅧ制剂按80%替代，术中缓慢、轻柔分离并结扎胆囊动脉、胆囊管，使用超声刀分离胆囊，胆囊窝渗血约90 ml，剥离后胆囊床放置凝胶海绵及可吸收再生氧化纤维素(2082)术中止血。术后第2～3天分别按70%、60%替代，完善术后其他对症治疗。术后连续4 d腹腔引流液量为36 ml、30 ml、22 ml、16 ml，术后连续4 d的APTT为42 s、39 s、35 s、31 s。患者无明显不适，术后第4天行腹部彩超后拔出腹腔引流管并办理出院。院外随访30 d未见出血症状。

病例3：患者男性，22岁，2019年10月25日因“间断性右上腹伴右肩部疼痛2d”就诊于本院，血友病A病史12年。查体：右上腹轻压痛，向右肩部放射。腹部超声显示：胆囊腔内1个强回声光团，大小为1.9 cm×1.3 cm。肝胆脾胰多排CT显示：胆囊内单个高密度影，肝内胆管及胆总管未见明显扩张。入院诊断为“急性结石性胆囊炎合并血友病A”。FⅧ:C为16.4%，无FⅧ抗体。术前补充FⅧ，手术当天FⅧ制剂按65%替代，术中轻柔分离、结扎胆囊动脉、胆囊管，使用超声刀分离胆囊，胆囊窝渗血约70 ml，剥离后胆囊床放置凝胶海绵及可吸收再生氧化纤维素(2082)术中止血。术后第1天FⅧ抗体浓度为0.6 BU/ml，使用凝血酶原复合物，50 U/kg，每12 h 1次。术后连续4 d腹腔引流液量为25 ml、21 ml、15 ml、10 ml，术后连续4 d的APTT为39 s、33 s、29 s、27 s。患者无明显不适。术后第4天行腹部彩超后拔出腹腔引流管并办理出院。院外随访30 d未见出血症状。

2 讨论

血友病A是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，FⅧ基因突变导致机体缺乏FⅧ[1]，由于是性染色体隐性遗传，因此患者几乎均为男性。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点[2]，然而随着多学科协助诊疗体系的逐渐成熟、血液制品库存和质量的不断提升，已有文献[3]报道血友病A患者成功开展骨科大手术。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)创伤小、恢复快、术后出血率低[4]，因此血友病A合并胆囊结石患者行LC理论上安全可行，临床实践中上述患者术中充分明确胆囊三角的解剖结构，但并不主张过度游离胆囊管与胆囊动脉。分别使用钛夹、Hem-o-lock夹夹闭远端胆囊管和胆囊动脉。使用超声刀轻柔、缓慢剥离胆囊，于胆囊床放置凝胶海绵及可吸收再生氧化纤维素(2082)进行术中止血，手术操作顺利，术中止血效果较好。参考血液科会诊意见并结合上述3例患者的治疗经验，胆囊结石合并血友病A的患者术前及手术当天可将FⅧ制剂维持在65%～80%，术后3 d每天可降低10%。其中FⅧ的用量(U)=患者体质量(kg)×[输注后达到的FⅧ水平(%)-输注前FⅧ水平(%)]×0.5。在输注FⅧ过程中密切监测FⅧ抗体浓度，虽轻中度患者抗体发生率为2%～5%[5]，一旦产生抗体，需改用凝血酶原复合物[3]，如病例3替代治疗方案。笔者认为以上是胆囊结石合并血友病A患者围术期FⅧ替代治疗的大体原则。

表1 血友病A合并胆囊结石患者与单纯胆囊结石患者术后APTT和腹腔引流液对比

在大体原则的基础上，患者FⅧ:C水平及炎症状态不同，实施FⅧ替代治疗过程中药物剂量的把控也不尽相同。FⅧ的血浆半衰期为8～12 h[1]，半衰期较短，当血友病A患者FⅧ的基础水平较低时可适当减少单次输注量增加输注频次来大幅增加FⅧ的水平。病例1患者通过适当增加输注频次取得满意效果。慢性胆囊炎使得胆囊与周围组织黏连，增加术中剥离胆囊的出血风险。血友病A合并慢性胆囊炎患者围术期FⅧ的水平应适度增高，如病例2。手术应激在增加机体纤维蛋白原、FⅧ浓度的同时也提升了纤溶系统的活性[6]，术后血友病A患者生成FⅧ障碍，FⅧ主要靠外源性输入，可适当使用抗纤溶药物降低纤溶系统的活性。为降低血栓形成风险在输注FⅧ后5 h给予氨甲环酸。由于该类患者凝血机制紊乱，不建议使用过多的凝血类药物。经过上述治疗措施，3例胆囊结石合并血友病A患者围术期腹腔引流液与APTT逐渐好转，与同期手术且年龄相近的1位非血友病胆囊结石患者(作为对照)相比，围术期腹腔引流液与APTT数值差异可接受(表1)。

胆囊结石合并血友病A患者围手术期FⅧ替代治疗经验目前报道较少，对于肝胆外科医生而言该类患者FⅧ替代治疗的经验尤为重要，不仅降低了手术风险，而且是在该类患者中常规开展LC的前提，本文报道的临床经验供读者参考。

作者贡献声明：李昌旭与王守乾负责资料分析，撰写论文；袁晶晶及徐露瑶参与收集数据，修改论文；王英超负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。